GTF2I 重复结构域蛋白 1； GTF2IRD1

通用转录因子 II-I 重复结构域蛋白 1
一般转录因子 III； GTF3
肌肉 TFII-I 重复结构域蛋白 1； MUSTRD1
WBSCR11
早期增强子的结合因子；BEN

HGNC 批准的基因符号：GTF2IRD1

细胞遗传学位置：7q11.23 基因组坐标（GRCh38）：7:74,453,906-74,602,605（来自 NCBI）

▼ 说明

GTF2IRD1 基因在 Williams 综合征（194050） 中常见缺失的 7q11.23 染色体区域内被鉴定，并且参与哺乳动物颅面和认知发育（Tassabehji 等人，2005）。

▼ 克隆与表达

塔萨贝吉等人（1999） 分离并表征了一个 3.4 kb 的基因，他们将其称为通用转录因子 III（GTF3），该基因占据了 Williams 综合征缺失区域的约 140 kb。 Northern印迹分析显示该基因在骨骼肌和心脏中表达，RT-PCR分析显示在一系列成人组织中表达，并且在胎儿组织中表达更强。部分概念性 GTF3 蛋白序列被发现与 O'Mahoney 等人鉴定的慢肌纤维增强子结合蛋白几乎相同（1998） 并命名为 MusTRD1。 GTF3 与转录因子 TFII-I（GTF2I; 601679） 的 90 个氨基酸推定螺旋-环-螺旋重复（HLH） 结构域表现出显着同源性，该结构域位于威廉姆斯综合征缺失区域内的 GTF4 远端。

奥斯本等人（1999） 通过基因组 DNA 序列分析和筛选 2 个结肠癌细胞系 cDNA 文库，鉴定出了相同的基因，他们将其命名为 WBSCR11。 cDNA 序列预测有 895 个氨基酸的蛋白质。

弗兰克等人（1999）从代表几种不同组织的cDNA文库中克隆了GTF2IRD1，并通过成人脑cDNA文库的5-prime RACE获得了全长cDNA。他们还发现了几种由外显子跳跃引起的剪接变异。最长的推导蛋白质含有 944 个氨基酸。除了重复的 GTF2I 基序和 HLH 重复之外，Franke 等人（1999） 鉴定了一个 myc（190080） 型 HLH 二聚化结构域、许多假定的磷酸化位点和 N-肉豆蔻酰化位点、一个酰胺化位点和几个假定的核定位信号。 Northern 印迹分析检测到除白细胞外的所有成人和胎儿组织中 GTF2IRD1 的表达。主要转录本长 3.6 kb，大小范围从 1.5 kb 到 5.0 kb。

通过蛋白质印迹分析，Yan 等人（2000） 发现内源性 GTF2IRD1（他们将其命名为 CREAM1）在多种人类细胞系和组织中以 120 kD 蛋白质的形式低水平表达。 GTF2IRD1在转染细胞的细胞核中表达，C端核定位信号的缺失导致细胞质表达。

Bayarsaihan 和 Ruddle（2000） 克隆了小鼠 Gtf2ird1，他们将其命名为 Ben。推导的全长 1,072 个氨基酸的蛋白质包含一个 N 端亮氨酸拉链基序，随后是 6 个螺旋-环-螺旋结构域、一个核定位信号和一个 C 端富含丝氨酸的区域。 Northern 印迹分析在所有检查的小鼠组织中检测到了几个 Ben 转录本。蛋白质印迹分析显示几种 Ben 亚型的表观分子质量为 40 至 165 kD。

▼ 基因结构

奥斯本等人（1999） 确定 WBSCR11 基因跨越 95 kb 的基因组 DNA，由 26 个外显子组成，不包括最后一个非编码外显子。

弗兰克等人（1999） 确定 GTF2IRD1 基因包含多达 30 个外显子，跨度约为 105 kb。编码序列使用26个外显子。

帕尔默等人（2010） 确定 GTF2IRD1 基因的上游区域包含一个保守的 CCAAT 框和 3 个规范的 GTF2IRD1 识别序列（GGATTA），其中一个是反向的。

▼ 测绘

弗兰克等人（1999）报道GF2IRD1基因定位在染色体7q11.23上的WBS缺失区域内并且在着丝粒到端粒方向上以5-引物到3-引物定向。

塔萨贝吉等人（1999）列出了除 GTF3 之外的 11 个基因，这些基因已被定位到经典威廉姆斯综合征中 7 号染色体的缺失区域。

拉泽布尼克等人（2008） 指出，小鼠 Gtf2ird1 基因定位到与人类 7 号染色体具有同线性同源性的 5 号染色体区域。

▼ 基因功能

严等人（2000） 确定 GTF2IRD1 在体外和体内与 RB1 蛋白（614041） 相互作用。他们还表明，全长 GTF2IRD1 刺激报告基因的转录，并且通过突变分析，他们将激活结构域定位于 N 末端。

Bayarsaihan 和 Ruddle（2000） 使用酵母 1-杂交分析表明，体外翻译的小鼠 Ben 与 Hoxc8（142970） 转录起始位点上游的早期增强子相互作用。

环等人（2002） 表征了 GTF2IRD1 的非洲爪蟾同源物 Xwbscr11。他们确定 Xwbscr11 通过选择性 HLH 重复序列结合 DNA，并与转录因子 FOXH1（603621） 和信号转导分子 Smad2（601366） 和 Smad3（603109） 相互作用，以影响激活素（147290）/节点介导的远端元件的诱导。非洲爪蟾 goosecoid 启动子。

Vullhorst 和 Buonanno（2003） 描述了小鼠 Gtf3 剪接变体的特征。他们确定 HLH 结构域 4 对于结合肌钙蛋白（191042） 增强子的 bicoid 样基序是必要且充分的。缺少外显子 23 和外显子 26 至 28 的异构体与 bicoid 样基序的相互作用最为强烈。包含这些外显子的异构体在凝胶阻滞测定中未能结合。作者还确定 Gtf3 多肽通过亮氨酸拉链彼此结合。

拉泽布尼克等人（2008） 表明 BEN 结合 8 bp 核心共有序列 CAG（C/G）G（C/A）GA，周围环绕着富含 G 和 C 的序列。 BEN 抑制含有 3 个序列 5-prime-GGGGGCAGCGACAGCCCCC-3-prime 的报告基因的表达。 C2C12 小鼠成肌细胞中 Ben 表达的敲低增强了 Bmpr1b（603248）、Sox4（184430）、En1（131290） 和 FGF19（603891） 的小鼠直系同源物 Fgf15 的表达。染色质免疫沉淀分析和定量 PCR 证实了 BEN 与 Fgf15 的结合。

帕尔默等人（2010） 发现 GTF2IRD1 受到负向自动调节。小鼠或人 GTF2IRD1 的所有亚型均在 GTF2IRD1 基因上游区域结合 3 个经典 GTF2IRD1 结合位点（GGATTA）。使用人工 DNA 探针和体外翻译的 GTF2IRD1 的 EMSA 揭示了在 3 个 GGATTA 位点存在下增强的结合以及 GTF2IRD1 蛋白通过 N 端亮氨酸拉链区域的二聚化。 GTF2IRD1 的结合抑制了报告基因的表达。

▼ 分子遗传学

塔萨贝吉等人（1999） 发现 GTF3 在经典 Williams 综合征患者中被删除，但在仅患有瓣膜上主动脉狭窄的部分删除患者中则没有。他们认为 GTF3 基因的单倍体不足可能是威廉姆斯综合征特征性异常肌肉疲劳的原因。

塔萨贝吉等人（2005） 报道了一个罕见的 WBS 个体，其具有非典型缺失，包括 GTF2IRD1 基因，表现出与典型 WBS 病例不同的面部畸形和认知缺陷。他们提出了一种适用于其他人类染色体疾病的重复和分歧基因的累积剂量效应机制。

▼ 动物模型

塔萨贝吉等人（2005） 证明 GTF2IRD1 参与哺乳动物颅面和认知发育。 GTf2ird1缺失的小鼠表现出表型异常，让人想起人类微缺失症威廉姆斯-博伊伦综合征；颅面成像显示颅骨和颌骨的异常可能是由于 Gtf2ird1 下游靶标 goosecoid（138890） 的失调引起的。

帕尔默等人（2010） 发现缺乏 Gtf2ird1 外显子 2 的突变小鼠表达突变的 Gtf2ird1 转录本。由于逃避无义介导的衰变和逃避 Gtf2ird1 本身的负向自动调节，突变体转录本以野生型水平表达。