母系表达基因 3； MEG3

基因陷阱位点 2； GTL2

HGNC 批准的基因符号：MEG3

细胞遗传学位置：14q32.2 基因组坐标（GRCh38）：14:100,826,108-100,861,026（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

为了寻找人类染色体 14q 区域的印记基因，该区域与小鼠远端 12 号染色体显示出保守的同线性，Miyoshi 等人（2000）利用雄激素胚胎和正常受精胚胎，通过消减杂交方法对母体表达的基因进行了系统筛选。他们在小鼠 12 号远端染色体上发现了一种新的母系表达的印记基因 Meg3，并表明它与 Gtl2 基因相同。通过EST数据库检索，以小鼠Meg3为查询，Miyoshi等人（2000） 在已定位到染色体 14q 的 EST 克隆中鉴定出人类 MEG3。通过直接测序分析，他们确定人类 MEG3 是单等位基因表达的。由于小鼠或人 MEG3 中都没有明显的开放解读码组，因此这些基因的功能仍不清楚。人们提出了这些基因作为RNA发挥作用的可能性。

▼ 基因结构

张等人（2003）确定MEG3基因含有8个外显子。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Zhang 等人（2003） 将 MEG3 基因定位到染色体 14q32.3，该位点被预测含有参与脑膜瘤发病机制的肿瘤抑制基因。

▼ 基因功能

MEG3/GTL2 和 DLK1（176290） 位于 14q32 上，相距约 100 kb，相互印记并单等位基因表达，其中 DLK1 从父系等位基因表达，MEG3 从母系等位基因表达。 DLK1/MEG3 簇定义的结构域与 11p 上发现的 IGF2/H19 簇显着相似（参见 103280）（Wylie 等人，2000）。

高田等人（2002） 描述了小鼠两个亲本等位基因上 Dlk1/Meg3 结构域的详细甲基化分析。与 Igf2/H19 结构域一样，差异甲基化区域在父系等位基因上高甲基化，在母系等位基因上低甲基化。鉴定出三个差异甲基化区域（DMR），每个区域具有不同的表观遗传特征。一个 DMR 是基因间的，包含串联重复，并且是唯一从种系继承父系甲基化标记的区域。内含子 DMR 包含保守的假定 CTCF（604167） 结合域。与 Igf2/H19 结构域中鉴定的 DMR 相比，所有 3 个 DMR 都具有独特和共同的特征。

卡瓦耶等人（2002） 表明 GTL2 基因下游区域的特征是转录单位跨越许多重复的内含子编码的 C/D snoRNA 基因，其中大多数排列成 31 和 9 个拷贝的 2 个串联阵列。这些 snoRNA 与之前报道的 rRNA 或 snRNA 甲基化指导不同，因为它们的组织特异性表达以及它们在序列中缺乏与 rRNA 或 snRNA 的互补性。对小鼠直系同源区域的分析表明，先前报道的母源表达的 Rian 基因位于远端 12 号染色体 Gtl2 下游，编码至少 9 个 C/D snoRNA。通过对啮齿动物的系统搜索，作者鉴定了该域中的其他 C/D snoRNA 基因。在小鼠远端 12 上鉴定的所有 snoRNA 都是大脑特异性的，并且仅由母系遗传的等位基因表达。作者得出结论，人类印记 14q32 结构域与印记 15q11-q13 基因座具有共同的基因组特征。他们提出了这些 snoRNA 和/或其宿主非编码 RNA 基因在表观遗传印记过程的进化和/或机制中的作用。

张等人（2003）通过cDNA代表性差异分析比较了正常人垂体组织和临床无功能垂体腺瘤之间基因表达的差异。他们克隆了一个 cDNA，该基因在这些肿瘤中不表达，代表 MEG3 的新转录本。 MEG3亚型在正常人促性腺激素中表达，临床上无功能的垂体腺瘤就是由其衍生的。 Northern blot 和 RT-PCR 的进一步研究表明，该基因在功能性垂体肿瘤或许多人类癌细胞系中不表达。此外，该基因的异位表达抑制了人类癌细胞（包括 HeLa、MCF-7 和 H4）的生长。作者得出的结论是，他们的数据表明 MEG3 可能代表一种新型生长抑制剂，可能在人类垂体腺瘤的发展中发挥重要作用。

赵等人（2005） 研究了人类临床无功能垂体肿瘤中 MEG3 表达缺失的机制。在检查的肿瘤中没有检测到基因组异常。相反，他们发现与正常垂体相比，在没有 MEG3 表达的肿瘤中，分别位于第一个外显子前面和上游约 1.6 至 2.1 kb 处的两个 5-prime 侧翼区域高度甲基化。作者得出结论，MEG3 调节区的高甲基化是与临床无功能垂体肿瘤中 MEG3 表达缺失相关的重要机制。

▼ 分子遗传学

佩里等人（2014） 使用全基因组和定制基因分型阵列对 57 项研究中的多达 182,416 名欧洲血统女性进行了荟萃分析，并发现了与 106 个基因组位点相关的 123 个信号的有力证据（p 小于 5 x 10（-8））初潮年龄。许多基因座与两性的其他青春期特征相关，并且与体重指数和各种疾病（包括罕见的青春期疾病）有关的基因有大量重叠。初潮信号在印记区域丰富，其中 3 个位点表明亲本特异性关联与已知的亲本表达模式一致。 Perry 等人在这些基因座之一中，染色体 14q32 上的一个区域包含相互印记的基因 DLK1（176290） 和 MEG3，分别表现出父本特异性或母本特异性表达（2014） 识别出 2 个孤立信号：rs10144321 和 rs7141210。对于这两个信号，父系遗传的等位基因都与初潮年龄增加相关（rs10144321，p（pat） = 3.1 x 10（-5）；rs7141210，p（pat） = 2.1 x 10（-4）），但母系遗传的等位基因与初潮年龄增加相关。等位基因则不然。

▼ 动物模型

位于 Dlk1-Dio3（601038） 结构域的印记基因簇在控制小鼠和人类出生前和出生后的生长和分化中发挥着重要作用。该域中亲本依赖性基因表达的失败会导致严重的疾病，在某些情况下会导致死亡。高桥等人（2009） 创造了突变小鼠，其具有跨越 Meg3 基因外显子 1 至 5 的 10 kb 缺失。突变小鼠表现出独特的表型遗传模式：当缺失遗传自母亲（Mat-KO）时，幼崽出生时具有正常表型；然而，他们全部在出生后4周内死亡，可能是由于肺泡严重发育不良和肝细胞坏死。携带父系缺失（Pat-KO）的小鼠表现出严重的生长迟缓和围产期死亡。 Meg3 纯合突变（Homo-KO） 小鼠存活下来并发育成具有生育能力的成年小鼠。定量 RT-PCR 和 Northern blot 分析显示，Mat-KO 突变体在脑、舌和肝组织中的 miRNA 和 snoRNA 表达显着降低。 Pat-KO突变体显示肺和舌中一些miRNA的表达增加，以及舌和肝脏中snoRNA的表达增加。 Homo-KO 突变体显示大脑和舌头中的 miRNA 表达减少，但肺和肝脏中没有，并且舌头和肝脏中的 snoRNA 表达增加，而大脑中的表达减少。高桥等人（2009） 得出结论，这些表型的发生是由于 Dlk1-Dio3 簇基因的表达改变，包括通过顺式和反式效应改变的 miRNA 和 snoRNA。