凝血因子 XII； F12

哈格曼因子

HGNC 批准的基因符号：F12

细胞遗传学位置：5q35.3 基因组坐标（GRCh38）：5:177,402,141-177,409,564（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Cool 和 MacGillivray（1987） 分离出了整个 F12 基因。编码序列由多个结构域组成，这些结构域与纤连蛋白（135600） 和组织型纤溶酶原激活剂（173370） 中的结构域同源。这些区域在基因中作为单独的外显子被发现。该基因的 5-prime 末端不包含其他基因中常见的 TATA 和 CAAT 序列。这与基因转录在多个位点起始的发现是一致的。

▼ 基因结构

Cool 和 MacGillivray（1987） 使用 DNA 序列和限制性酶分析确定 F12 基因长约 12 kb，包含 14 个外显子。单独的外显子编码基因的功能域。内含子/外显子基因组织类似于纤溶酶原激活剂的丝氨酸蛋白酶基因家族，而不是凝血因子家族。

▼ 测绘

Citarella 等人使用对应于因子 XII 蛋白的氨基酸 16 至 183 的 cDNA 探针（1987, 1988） 通过对杂交细胞 DNA 进行 Southern 分析，将因子 XII 定位到染色体 5。 Riddell 等人使用基因组序列作为探针分析体细胞杂交和原位杂交（1987）和罗伊尔等人（1988） 将因子 XII 对应到 5q33-qter。

▼ 基因功能

马斯等人（2008） 发现因子 XII 在体外被无定形错误折叠蛋白激活，包括淀粉样蛋白（APP; 104760）、运甲状腺素蛋白（TTR; 176300）、白蛋白和血红蛋白，但不被淀粉样蛋白原纤维激活。以这种方式激活的因子 XII 导致激肽释放酶（参见 147910）-激肽系统的激活，而不诱导凝血。系统性淀粉样变性患者的血液中因子 XII 被激活，并形成激肽释放酶，其特点是错误折叠的血浆蛋白的积累和沉积。结果表明，激肽释放酶-激肽系统可以通过孤立于凝血级联的过程被因子 XII 激活。马斯等人（2008） 还假设，通过激活调节炎症和血压的激肽释放酶-激肽系统，错误折叠的蛋白质聚集体激活后，因子 XII 具有保护作用。

▼ 分子遗传学

第十二因子缺乏症

伯纳迪等人（1987） 发现，TaqI 限制酶在 2 个受影响的兄弟和 11 个父系成员中检测到 Hageman 性状中的 XII 因子基因改变（XII 因子缺陷；234000）。排除基因缺失。 TaqI多态性位点位于该基因的5-prime部分内，多态性位点的突变被判断为因子XII缺乏的原因。这可能代表在许多其他基因中发现的 CpG 突变，例如 A 型血友病（306700） 的 F8 基因（300841）。

伯纳迪等人（1988） 在 F12 基因的内含子 2 中发现了一个额外的 TaqI 限制性位点。由于该位点仅限于完全或部分因子 XII 缺乏的受试者，因此它可能代表真正的基因损伤或至少代表非常紧密相关的 RFLP。来自意大利不同地区的 5 名不相关哈格曼性状受试者中的 4 名（3 名杂合子和 1 名纯合子）发现了特定的基因改变。在纯合状态下，改变的基因导致因子 XII 活性显着降低。缺乏因子 XII 基因中未发现缺失。

遗传性血管性水肿 3

Dewald 和 Bork（2006） 在 F12 基因的同一密码子中检测到 2 个错义突变，这是 5 个不相关的德国家庭中遗传性血管性水肿 3（HAE3; 610618） 的原因。在 4 个受影响的家族中，成员携带杂合的 thr309 至 lys 取代（T309K；610619.0006）； 1 个家庭的受影响成员携带 thr309 至 arg 的变化（T309R；610619.0007）。

在法国血统的受 HAE3 影响的家庭中，Cichon 等人（2006） 报道了 Dewald 和 Bork（2006） 检测到的 T309K 突变。他们将该突变称为 T328K。奇雄等人（2006） 将携带突变的患者的 F12 活性和血浆水平与健康对照个体进行了比较。数据强烈表明，T328K 是一种功能获得性突变，可显着增加 F12 解淀粉酶活性，但不会改变 F12 血浆水平。作者得出结论，女性突变携带者 F12 酶血浆活性增强会导致激肽产生增强，从而导致血管性水肿。 F12 基因的转录可能受雌激素调节，这可以解释为什么只有女性才会受到 HAE III 的影响。

第 XII 因子数量性状基因座

通过全基因组连锁分析，Calafell 等人（2010） 证明 F12 基因代表影响因子 XII 水平的数量性状基因座（QTL）。对 40 个不相关个体（选自因子 XII 水平正态分布的尾部）进行 F12 重新测序，鉴定出 26 个多态性，并在 GAIT 项目的 21 个西班牙家族的 398 个个体中进行了基因分型。 26 个 SNP 中的 8 个显示与因子 XII 水平显着相关（p 小于 10（-5））。贝叶斯数量性状核苷酸（BQTN） 分析提供的证据表明，只有启动子 46C-T 变体（rs1801020） 解释了该 QTL 的变异。卡拉费尔等人（2010） 得出的结论是，F12 的变异在进化上是中性的，rs1801020 变体的 T 等位基因出现在大约 10 万年前，并通过遗传漂变遗传到大多数人类群体，频率上升。

▼ 动物模型

雷恩等人（2005） 发现缺乏 F12 的小鼠与缺乏 F12 的人类一样，出血时间正常，并且没有自发出血。然而，体内荧光显微镜显示，尽管 F12 缺陷小鼠中血小板在损伤部位的初始粘附不受影响，但随后的 3 维血栓形成和稳定受到严重损害。在血管系统的多个位置观察到这种缺陷，以响应不同类型的损伤，并且通过输注人 F12 完全逆转。雷恩等人（2005） 得出结论，F12 诱导的内在凝血对于体内凝血很重要，这表明 F12 可能是抗血栓治疗的靶点。

▼ 历史

Roberts（2003） 介绍了 Oscar Ratnoff（生于 1916 年）的医学和科学生涯，他发现了哈格曼因子（因子 XII）和菲茨杰拉德因子（612358）。拉特诺夫将厄尔·戴维引入凝血领域，并向该领域引入了现代生化和分子生物学技术。 Davie 和 Ratnoff（1964） 以及 Macfarlane（1964） 孤立且同时提出了血液凝固的瀑布假说。拉特诺夫长期以来一直抵制使用罗马指趾系统来表示各种凝血因子。

基于剂量效应的 F12 基因分配不一致，6 号染色体和 7 号染色体由不同作者提出。 Josso 和 de Grouchy（1968） 以及 de Grouchy 等人提出了 F12 基因座位于 6 号染色体上的定位（1968）。德格鲁希等人（1974） 随后得出结论，F12 基因座位于 7q，可能位于 7q35 带。修改后的结论是基于显带技术发现先证者并非简单的6p缺失，而是部分6p易位至缺失远端节段的7q。 Francke（1978） 描述了 7q35-qter 的缺失和 XII 因子的正常水平，表明 XII 因子基因座即使在 7q 上，也不在 7q 的这一部分上。 Biederman 和 Bowen（1978） 还在 7q32-qter 缺失的情况下观察到正常的 Hageman 因子。 Kawashima 和 Taniguchi（1981） 在一个 7q（7q35-qter） 末端从头缺失的男孩中发现了正常的 Hageman 因子。总共有 8 份报告未能证实德格鲁希-图洛的指派。德格鲁希患者的数值可能处于较低的正常范围内；哈格曼因子通常表现出很大的变异性。 Pearson 等人将 Hageman 因子的基因置于 6p 染色体上（具体而言，6p23-p25）（1982），他发现 6p- 患者的水平降低。与此同时，马太伊等人。 Reid 等（1982） 从 7 号染色体中排除了该基因（1983） 研究了一名 6p25-p24 缺失且哈格曼因子水平正常的儿童。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 FACTOR XII（华盛顿特区）
F12、CYS571SER

宫田等人（1989） 证明因子 XII（Washington D.C.）（234000） 的功能损伤是由于催化结构域中的 cys571 被丝氨酸取代所致。

该突变也被称为 CYS590SER（C590S）。

.0002 因子 XII（洛迦诺）
F12、ARG353PRO

霍文加等人（1994） 鉴定了因子 XII（Locarno）（234000） 的分子缺陷，发现其功能障碍特性与因子 XII（Washington D.C.） 不同。它缺乏酰胺分解和蛋白水解活性。用胰蛋白酶或血浆激肽释放酶和硫酸葡聚糖激活后从因子 XII（Locarno） 获得的肽的氨基酸序列显示 arg353 到 pro（R353P） 的取代。因此，arg353/val354 处的激肽释放酶切割位点丢失。

该突变也被称为 ARG372PRO（R372P）。

.0003 第 XII 因子缺乏
F12、IVS13AS、G-A、-1

Schloesser 等人在术前筛查期间偶然发现了 12 名不相关的 XII 因子活性较低的患者（234000） 中的 5 名（1995）发现核苷酸11396处G到A转变的杂合性，导致转录本截短（11396-1G-A）。该突变位于内含子 13 的 3-prime 剪接受体位点（即内含子 13 和外显子 14 的连接处），其中共有的 ag 转化为 aa。在 74 名健康对照受试者中未发现该突变。复合杂合子患者和纯合子患者均缺乏免疫反应蛋白。

.0004 第 XII 因子多态性
F12，46C-T（rs1801020）

卡纳吉等人（1998） 在日语中鉴定了 F12 基因中的核苷酸多态性，即未翻译的外显子 1 中 46-胞嘧啶被胸苷取代。通过限制酶 HgaI 证明的多态性位于翻译起始 ATG 密码子上游 4 个碱基处。因此，有人怀疑这可能会影响翻译效率。随后的研究表明，46C-T等位基因频率在日本人中为0.27-0.73，在白种人中为0.8-0.2。因为据报道，东亚人的血浆因子 XII 水平低于白种人，Kanaji 等人（1998） 研究了因子 XII 的多态性和血浆水平之间的关系。他们发现3种基因型具有不同的水平：C/C，170； C/T，141； T/T，82。通过RT/PCR测定，两个等位基因在杂合子的肝细胞中同等转录；并且T/T，82。然而，体外转录/翻译分析表明，含有 46T 的 cDNA 产生的因子 XII 比含有 46C 的 cDNA 少。因此，46T 多态性被认为很可能降低翻译效率，可能是由于另一个 ATG 密码子的创建和/或翻译起始扫描模型的共有序列的损害。

恩德勒等人（2001） 研究了 46C-T 多态性对急性冠脉综合征（ACS） 发展的影响。他们对 303 名急性冠状动脉综合征患者和 227 名稳定型冠状动脉疾病患者进行了比较。作者发现 ACS 患者中 46T 基因型的患病率降低了 2.5 倍，他们将其解释为表明对先前存在稳定型冠状动脉疾病的患者中 ACS 的发展具有保护作用。

活化部分凝血活酶时间（aPTT）被认为是血栓形成倾向的整体测试。 aPTT 缩短与血栓形成风险增加以及多种促血栓风险因素相关，包括年龄、女性、雌激素使用和肥胖。 aPTT 延长是内在凝血途径因子缺乏的患者出现凝血障碍的指标。胡利汉等人（2010） 对来自 1936 年（LBC1936） 和 1921 年（LBC1921） 洛锡安出生队列的总共 1,477 名相对健康的成年人进行了活化部分凝血活酶时间（aPTT） 的全基因组关联研究。他们的研究中获得的最强关联是 F12 基因上游约 5.8 kb 的 SNP，rs2731672（组合 p = 2.16 x 10（-30））。 rs2731672 的影响是相加的，每个 A 等位基因使 aPTT 增加 0.45 个标准差。该 SNP 分别解释了 LBC1936 和 LBC1921 中 aPTT 变异的 9.6% 和 6.6%。 SNP rs2731672 与 F12 46C-T 多态性 rs1801020 高度相关（r（2） = 0.87），后者与因子 XII 血浆水平的变化有关。 rs2731672 的 A 等位基因（对应于 46C-T 多态性的 T 等位基因）与延长的 aPTT 的关联不是预期的生物学作用方向；胡利汉等人（2010）指出，其他促血栓表型和凝血缺陷，例如狼疮抗凝剂，与体外 aPTT 的延长而不是缩短有关。

.0005 因子 XII（TENRI）
F12、TYR34CYS

近藤等人（1999） 对交叉反应物质（CRM） 阴性因子 XII 缺乏症患者（234000） 进行了突变筛查，该患者的抗原和活性水平均为 3%。他们在 F12 基因外显子 3 的核苷酸 7832 处发现了 A 到 G 的替换，导致因子 XII 的 N 端 II 型结构域中的 tyr34 到 cys 的替换。他们将这种突变因子命名为XII Tenri。先证者是纯合子；父母和一个姐妹是杂合子。根据他们的研究，Kondo 等人（1999） 推测大部分因子 XII Tenri 通过内质网的质量控制机制在细胞内降解，少量因子 XII Tenri 与 α-1-微球蛋白（176870） 形成二硫键连接的异二聚体分泌到血液中。

该突变也被称为 TYR53CYS（Y53C）。

.0006 遗传性血管性水肿，3
F12、THR309LYS

在患有遗传性血管性水肿 3（HAE3; 610618） 的 4 个德国家庭的受影响成员中，Dewald 和 Bork（2006） 检测到 F12 基因外显子 9 中 1032C-A 颠换的杂合性，导致赖氨酸取代苏氨酸。成熟蛋白的密码子 309（T309K）。

奇雄等人（2006） 在法国血统的受 HAE3 影响的家族中报道了这种突变，将该突变称为 THR328LYS（T328K）。单倍型分析表明这两个家族有一个共同的创始人。功能数据表明，T328K 是一种激活突变，很可能通过缓激肽驱动的病理机制引起血管性水肿。

最初由 Binkley 和 Davis（2000）、Duan 等人报道，在一个患有 HAE3 的意大利家庭的受影响成员中（2009） 鉴定了 T328K 突变的杂合性。

.0007 遗传性血管性水肿，3
F12、THR309ARG

在一个患有遗传性血管性水肿 3（HAE3; 610618） 的德国血统家族中，Dewald 和 Bork（2006） 检测到 F12 基因外显子 9 中 1032C-G 颠换的杂合性，导致密码子处精氨酸取代苏氨酸。 309 的成熟蛋白（T309R）。

该突变也被称为 THR328ARG（T328R）。