依非韦伦代谢不良

依非韦伦中枢神经系统毒性和敏感性，包括

依非韦伦代谢不良和对依非韦伦中枢神经系统（CNS） 毒性的敏感性与染色体 19q13.2 上 CYP2B6 基因（123930） 的变异有关。

▼ 说明

高效抗逆转录病毒疗法（HAART） 已将获得性免疫缺陷综合征（艾滋病；参见 609423）相关的死亡率降低了至少 70%。依法韦仑是一种非核苷逆转录酶抑制剂，经常与 2 种核苷逆转录酶抑制剂一起作为人类免疫缺陷病毒（HIV） 感染的初始治疗。然而，在治疗的最初几周内，多达一半接受依非韦伦治疗的患者会出现中枢神经系统副作用，包括头晕、失眠、注意力不集中、嗜睡和梦境异常。也可能发生严重抑郁、攻击性行为以及偏执或躁狂反应，此类副作用可能反映依非韦伦血浆浓度的变化。非洲裔美国人的依非韦伦血浆清除速度似乎比欧洲裔美国人慢，研究表明，与欧洲裔美国人相比，非洲裔美国人和西班牙裔美国人的依非韦伦病毒学失败更早。依非韦伦主要通过肝脏 CYP2B6 代谢，CYP3A（CYP3A4; 124010） 也有部分参与（Haas 等人总结，2004 年）。

▼ 测绘

依非韦伦的代谢不良和对依非韦伦中枢神经系统毒性的敏感性与 CYPB2B6 基因的变异有关，Trask 等人（1993） 对应到染色体 19q13.2。

▼ 分子遗传学

哈斯等人（2004） 研究了 157 名美国 HIV 感染者中枢神经系统副作用与依非韦伦血浆浓度-时间曲线以及 CYP2B6、CYP3A4（124010）、CYP3A5（605325） 和 MDR1（ABCB1; 171050） 基因多态性之间的关联。他们发现非同义 CYP2B6 SNP 516G-T（rs3745274; 123930.0001） 的纯合性存在于 20% 的非洲裔美国人中，而欧洲裔美国人中只有 3% 存在这种纯合性，并且与血浆中依非韦伦暴露量较高有关（p 小于 0.0001） 。无论种族如何，516T 纯合子中依非韦伦的中位 24 小时曲线下面积比 516G 纯合子高约 3 倍，并且在 516GT 杂合子中处于中间位置，表明基因剂量效应。在所有患者中，第 1 周的 CNS 副作用与 516T 相关（p = 0.036）。所研究的任何基因的多态性均不存在显着的免疫学或病毒学差异。哈斯等人（2004） 得出的结论是，药物代谢的个体差异可能部分解释了依非韦伦中枢神经系统副作用的易感性。

卡尔等人（2010） 测定了 219 名 HIV 阳性智利患者的血浆依非韦伦浓度，并确定了 11 个与药物浓度显着相关的 CYP2B6 SNP。其中，只有 516G-T（p = 5.6 x 10（-20）） 是外显子。然而，与单独使用 516G-T 相比，516G-T 与其他 2 个 SNP 组合的复合模型与依非韦伦血浆浓度的相关性更强。

埃伦斯等人（2010） 研究了 50 名来自比利时的 HIV 感染患者，并证实依非韦伦的最低血浆谷浓度与 CYP2B6 等位基因状态相关。他们还发现依非韦伦的细胞相关浓度与 CYP2B6 516G-T 相关。埃伦斯等人（2010） 的结论是，依非韦伦治疗时应考虑 CYP2B6 遗传状态的知识。

Q172H（123930.0001） 和 K262R（123930.0002） 替换定义了 CYP2B66 等位基因。 Tsuchiya 等人对 35 名服用依非韦伦的日本患者进行了一项研究（2004） 发现，与 6 等位基因杂合子或不带 6 等位基因的患者相比，2 名 6 等位基因纯合的患者血浆依非韦伦水平显着升高。