泛素特异性蛋白酶 30; USP30

HGNC 批准的基因符号：USP30

细胞遗传学位置：12q24.11 基因组坐标（GRCh38）：12:109,023,089-109,088,023（来自 NCBI）

▼ 说明

USP30 是泛素特异性蛋白酶家族的成员（参见 USP1, 603478），是一种新型线粒体去泛素化（DUB） 酶（Nakamura 和 Hirose，2008）。

▼ 克隆与表达

Quesada 等人通过数据库搜索与 USP 家族成员相似的序列，然后对人类 cDNA 文库进行 PCR（2004）克隆了USP30。推导的蛋白质包含一个 cys 和一个 his box，这是 USP 酶的特征。人体组织的 Northern 印迹分析检测到主要存在于骨骼肌中的 4.4 kb 转录物。 USP30 显示了线粒体靶向序列。

通过数据库搜索和亲水图分析，Nakamura 和 Hirose（2008） 鉴定了人类 USP30，该蛋白编码推导的 517 个氨基酸蛋白，其 N 末端有一个疏水区域（残基 35-54），随后是 DUB 催化结构域（残基69-499）包含保守的 cys 及其对 DUB 活动至关重要的残基。系统发育分析表明，人类和其他物种中的 USP30 蛋白与酵母 Ubp16p DUB 蛋白密切相关。 Northern 印迹分析显示 3 kb 大鼠 USP30 mRNA 广泛组织表达，在脑、睾丸和卵巢中产量相对较高，并且在睾丸中检测到了额外的 2.5 kb 转录物。

▼ 基因功能

Nakamura 和 Hirose（2008） 通过 COS-7 细胞的转染实验证明，USP30 锚定在线粒体外膜上。缺失和诱变分析表明，N 端跨膜结构域和 C 端侧翼区域的带正电残基是 USP30 靶向和插入线粒体膜所必需的。通过 RNA 干扰消除 USP30 表达会诱导延长且相互连接的线粒体，具体取决于线粒体融合因子（例如 Fis1（609003） 和 Drp1（603850））的活性，而不改变线粒体动力学关键调节因子的表达水平。 USP30 的异位表达以依赖于其酶活性的方式将线粒体从这种异常表型中拯救出来。 USP30 的过表达对线粒体形态没有明显影响。 Nakamura 和 Hirose（2008） 得出结论，USP30 通过作用于线粒体融合和裂变途径，有助于维持线粒体形态，但并非必不可少。

宾戈尔等人（2014） 报道，USP30 是一种定位于线粒体的去泛素酶，可拮抗由泛素连接酶 Parkin（PARK2; 602544） 和蛋白激酶 PINK1（608309） 驱动的线粒体自噬，这两个酶由与帕金森病相关的 2 个基因编码（参见 168600）。 Parkin 泛素化并标记受损的线粒体以进行清除。 USP30 的过度表达会去除 Parkin 附着在受损线粒体上的泛素，并阻止 Parkin 驱动线粒体自噬的能力，而降低 USP30 活性则会增强神经元中的线粒体降解。全局泛素化位点分析确定了受 Parkin 和 USP30 相反调节的多种线粒体底物。 USP30 的敲低可挽救 Parkin 致病性突变引起的线粒体自噬缺陷，并改善 Parkin 或 Pink1 缺陷果蝇的线粒体完整性。敲低多巴胺能神经元中的 Usp30 可保护果蝇体内免受百草枯毒性，改善多巴胺水平、运动功能和生物体存活的缺陷。宾戈尔等人（2014） 得出结论，USP30 抑制可能通过促进线粒体清除和质量控制而有益于治疗帕金森病。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Quesada 等人（2004） 将 USP30 基因定位到染色体 12q23-q24。