凝血因子 V； F5

蛋白质 C 辅助因子； PCCF
活化蛋白 C 辅助因子
APC 辅助因子
不稳定因素

此条目中涉及的其他实体：
包含 V 因子莱顿

HGNC 批准的基因符号：F5

细胞遗传学位置：1q24.2 基因组坐标（GRCh38）：1:169,511,951-169,586,481（来自 NCBI）

▼ 说明

F5 基因编码凝血因子 V，这是一种 330 kD 的大血浆糖蛋白，其循环活性很少或没有。凝血酶（F2; 176930）将因子 V 转化为活性形式因子 Va，生成由钙离子结合在一起的重链和轻链。活化的 V 因子是凝血途径中的必需蛋白，并作为 Xa 因子将凝血酶原转化为凝血酶的辅助因子（F10; 613872）。 Va 因子被活化的蛋白 C 灭活（PROC；612283）（Kane 和 Davie，1986；Cripe 等，1992）。

▼ 克隆与表达

凯恩等人（1987）从人肝细胞癌（Hep G2） cDNA 文库中分离出与 F5 基因部分相对应的克隆。推导的938个残基的部分蛋白由651个残基的轻链和287个残基的连接区组成。轻链区的氨基酸序列与因子VIII（F8；300841）的相应区域有约40%的同一性。

珍妮等人（1987）从人胎肝 cDNA 文库中分离出因子 V 的完整 cDNA，并确定推导的氨基酸序列由 2,224 个残基组成，其中包括 28 个残基的前导肽。三次重复的 A 结构域和重复的 C 结构域与因子 VIII 中的相应结构域显示出大约 40% 的同一性。 V 因子含有 37 个潜在的 N 连接糖基化位点，其中 25 个位于 B 结构域，总共有 19 个半胱氨酸残基。

▼ 基因结构

克里普等人（1992）确定F5基因含有25个外显子。

▼ 测绘

里德尔等人（1987）和王等人（1988）通过体细胞杂交 DNA 的 Southern 杂交将 F5 基因定位到染色体 1。通过原位杂交，F5被区域化到1q21-q25。达尔巴克等人（1988）通过一组人类-啮齿动物体细胞杂交体的杂交研究证实了 F5 分配到人类 1 号染色体，并将大鼠基因对应到 13 号染色体。将连锁数据与 F5 基因座的物理分配相结合，McAlpine 等人（1989）得出结论，F5 位于 1q23 带。他们发现F5和AT3（107300）紧密相连，F5位于AT3的远端。

▼ 基因功能

Bauer（1994）回顾了 APC 辅因子在蛋白 C 抗凝途径中的重要性，并用一个有用的图表进行了说明。

▼ 生化特征

晶体结构

马塞多-里贝罗等人（1999）确定了人Va因子C2结构域的2种晶体结构。保守的β-桶框架为3个突出环提供了支架，其中一个在2种晶体形式中采用了明显不同的构象。马塞多-里贝罗等人（1999）提出了因子 Va 和 VIIIa 与磷脂膜的不依赖于钙的、立体特异性结合的机制，其基础是（1）疏水残基浸入非极性膜核心中这些环的顶端；（2）与这些环所包围的凹槽中的磷脂酰丝氨酸头部基团的特异性相互作用；（3）碱性侧链与带负电的膜磷酸基团的良好静电接触。

▼ 分子遗传学

在讨论因子 V 功能和耐用性的优缺点时，Mann 和 Kalafatis（2003）将因子 V 称为 Jekyll 博士和 Hyde 先生的组合。导致活化因子 V 缺失或功能障碍的突变会导致出血性疾病，而导致活性物质寿命过长的突变则与血栓形成相关。因此，因子 V 是获得良好结果所必需的（杰基尔博士），但它也是潜在的灾难根源（海德先生）。

V因子缺乏症

Guasch 等人在一名因 V 因子缺乏（227400）导致轻度出血的患者中（1998）鉴定出 F5 基因中的纯合突变（612309.0004）。

van Wijk 等人在一名因 V 因子缺乏而出血的韩国女性中进行了研究（2001）鉴定了 F5 基因中 2 个突变的复合杂合性（612309.0006; 612309.0007）。

活化蛋白 C 抗性导致血栓形成倾向

在因 APC 耐药（THPH2；188055）而患有血栓形成倾向的家庭成员中，Bertina 等人（1994）在 F5 基因中鉴定出杂合 R506Q 突变（612309.0001）。这种变异被称为因子 V Leiden，以 Bertina 等人所在的荷兰小镇命名（1994）发现了这个缺陷。贝尔蒂娜等人（1994）在 301 名首次深静脉血栓形成连续患者的较大队列中，64 名 APC 抗性血栓患者中的 56 名发现了相同的 R506Q 突变。 6 名患者的突变为纯合子。

沃尔伯格等人（1994）在连续 27 名复发性血栓栓塞患者中，有 10 名发现了 R506Q 突变。

Majerus（1994）引用估计，2% 至 4% 的荷兰人口和 7% 的瑞典人口携带突变 R506Q 等位基因。单因子 V 突变在不同人群中的高频率引发了一个问题：正选择压力是否参与了在人群中维持这种突变的过程。 Majerus（1994）认为，轻微的血栓形成倾向可能会给胎儿着床带来一些优势。

在一名因 APC 抵抗而患有血栓形成倾向的患者中，Williamson 等人（1998）鉴定了 F5 基因中的杂合 R306T 突变（612309.0003）。该突变也存在于具有 APC 抗性的一级亲属中。

Mumford 等人在 2 名因 APC 耐药而患有血栓形成倾向的白人兄弟中（2003）鉴定了 F5 基因中 2 个突变的复合杂合性：错义突变（I359T; 612309.0013）和无义突变（E119X; 612309.0014）。两兄弟在二十岁时都出现了自发性静脉血栓。一名患者在 14 岁时出现右股静脉和下腔静脉血栓形成；一位哥哥从18岁起就反复发作股静脉血栓，并接受长期华法林治疗。杂合子家庭成员无症状。

因子 V Leiden 的假纯合性

卡斯塔曼等人（1997）和卡斯托尔迪等人（1998）描述了患有血栓形成的患者，他们是因子 V Leiden 和因子 V 缺乏等位基因的复合杂合子。这些患者被称为具有“假纯合性”。对于 V 因子 Leiden，因为他们出现了静脉血栓栓塞事件。尽管对 APC 的抗性处于 V 因子 Leiden 纯合子的范围内，但基因分型显示 V 因子 Leiden 突变存在杂合性。 F5 缺失突变的患者仅显示出 V 因子 Leiden 分子，而突变缺陷的患者则显示 F5 水平降低，不足以预防血栓形成。

曾德尔等人（1999）鉴定出一名患有血栓形成倾向的男性，他是因子 V Leiden 和 F5 基因无效等位基因（612309.0005）的复合杂合子。患者F5水平为正常水平的50%，均为Leiden型；因此他是 V 因子 Leiden 的假纯合子。

在 7 个家族中，有 11 个假纯合子和 45 个亲属，Castaman 等人（1999）发现16名亲属是杂合因子V Leiden携带者，9名表现出部分因子V缺乏，20名没有异常。 11 名假纯合子患者中有 4 名（36.3%）发生深静脉血栓，16 名 V 因子 Leiden 携带者中有 6 名（37.4%）发生深静脉血栓，20 名正常亲属中有 1 名（5%）发生深静脉血栓。卡斯塔曼等人（1999）得出结论，与正常受试者相比，APC 耐药的假纯合性具有显着更高的静脉血栓栓塞风险，但与杂合子 FV Leiden 携带者相比可能不会。

其他疾病协会

费塞尔等人（2004）分析了 133 名患有先兆子痫的芬兰女性（189800）和 112 名对照者中 2 个 F5 多态性、M385T、R485K 和 R506Q Leiden 突变的等位基因和基因型频率。患者和对照之间的 R485K 等位基因（p = 0.003）和基因型（p = 0.03）频率存在统计学显着差异。与对照组（4%）相比，R485K 的 A 等位基因在患者（12%）中比例过高，组合 A 基因型的比值比（OR）为 2.8（95% CI, 1.2-6.2）。费塞尔等人（2004）得出结论，除了 Leiden 突变之外，V 因子基因的遗传变异可能在疾病易感性中发挥作用。

郝等人（2004）进行了一项大规模病例对照研究，在 300 名早产母亲和 458 名足月母亲中探讨了 426 个单核苷酸多态性（SNP）与早产的关联。最终的单倍型分析中包含了 25 个候选基因，F5 基因单倍型与早产之间存在显着关联。

▼ 历史

海沃德等人（1996）描述了魁北克家族中的一种常染色体显性出血性疾病，该疾病与血小板计数降至正常、肾上腺素聚集缺陷和多种糖蛋白异常有关。这种疾病以前被命名为“V 因子（魁北克）”。特雷西等人（1984）因为血小板因子 V 异常。然而，Hayward 等人（1996，1997）和 Janeway 等人（1996）确定，虽然在这种疾病中血小板因子 V 确实缺乏，但其他几种血小板 α 颗粒蛋白也缺乏。研究结果表明，这不是因子 V 的主要缺陷，而是一个独特的实体，现在称为魁北克血小板疾病（601709）。

▼ 动物模型

崔等人（1996）发现大约一半的纯合 V 因子缺失小鼠胚胎在胚胎第 9 至 10 天死亡，可能是由于卵黄囊脉管系统异常所致。其余的纯合缺陷小鼠正常足月生长，但在出生后 2 小时内因大出血而死亡。考虑到通常与其他凝血因子缺乏相关的较温和表型，这些发现证明了常见凝血途径的主要作用以及凝血酶原酶活性对功能性因子 V 的绝对需求。这些结果还为除了纤维蛋白凝块形成之外凝血酶还存在其他关键止血功能提供了直接证据，并确定了凝血系统在早期哺乳动物发育中以前未被认识到的作用。

崔等人（2000）发现携带与人 V 因子 Leiden（R506Q）同源的 R504Q 突变的小鼠能够存活、具有生育能力，并且表现出正常的存活率。与野生型小鼠相比，成年纯合小鼠表现出自发组织纤维蛋白沉积显着增加。在混合遗传背景下，纯合子小鼠在围产期出现播散性血管内血栓形成，导致出生后不久即显着死亡。崔等人（2000）表明这些结果可以解释哺乳动物物种中因子 V 内 R504/R506 激活蛋白 C 裂解位点的高度保守性。

▼ 等位基因变异体（14 个选定示例）：

.0001 V 因子导致的血栓形成倾向 LEIDEN
中风、缺血性、易感性，包括
布加里综合征，包括在内
复发性流产，包括 1 的易感性
F5、ARG506GLN

这种突变通常被称为“V 因子 Leiden”。

血栓形成倾向

在因 APC 耐药而患有血栓形成倾向的家庭成员中（188055），Bertina 等人（1994）鉴定了 F5 基因外显子 10 中的杂合 1691G-A 转变，导致 arg506 到 gln（R506Q）取代。 R506Q 取代可防止活化蛋白 C（612283）使活化因子 V 失活，从而导致血栓形成的趋势。值得注意的是，这个家族因有症状的蛋白 C 缺乏症而引起关注（176860）。贝尔蒂娜等人（1994）在 301 名首次深静脉血栓形成连续患者的更大队列中，确定了 64 名 APC 抗性血栓患者中的 56 名存在 R506Q 突变。 6 名患者的突变为纯合子。

格林加德等人（1994）在 8 名 APC 耐药患者中发现了杂合 R506Q 突变； 2 名德系犹太人，5 名不同血统的欧洲人，1 名非裔美国人。沃尔伯格等人（1994）在连续 27 名复发性血栓栓塞患者中，有 10 名发现了 R506Q 突变。

博尚等人（1994）在 2 个英国家族的所有受影响成员中发现了 R506Q 突变，这些成员具有与血栓形成相关的遗传性 APC 抗性。分子研究证实了两个个体的可疑纯合性。大约 3.5% 的正常人群中也发现了杂合形式的突变。

在 Physicians 的 14,916 名看似健康的男性中， Ridker 等人进行的健康研究，包括 121 名深静脉血栓患者（1995）发现 F5 基因的 R506Q 突变存在于 60 岁以上患有原发性静脉血栓的男性中，比例为 25.8%。继发性静脉血栓形成的风险没有增加。该突变的存在与心肌梗塞或中风风险增加无关。在一项后续研究中，Ridker 等人对 77 名首次出现特发性静脉血栓栓塞的研究参与者进行了研究（1995）发现，V 因子 Leiden 与复发性血栓形成风险增加 4 至 5 倍相关。这些数据表明，与没有突变的患者相比，患有特发性静脉血栓栓塞和 V 因子 Leiden 的患者可能需要更长时间的抗凝治疗以预防疾病复发。

在 7 个家族中，有 11 个假纯合子和 45 个亲属，Brenner 等人（1996）观察了 2 名患有 HELLP（溶血、肝酶升高和血小板计数低）综合征的患者，发现他们是 R506Q 突变杂合子。 HELLP 综合征是先兆子痫的一种严重表现（参见 189800）。 R506Q突变的发现提示HELLP综合征的发病机制可能与血栓形成过程有关。

Westendorp 等人在 50 名患有脑膜炎球菌病和血栓并发症的患者中进行了研究（1996）发现 V 因子 Leiden 突变的患病率没有增加。

德布鲁因等人（1998）研究了女性脑静脉窦血栓形成的危险因素。他们发现，与 2,248 名随机抽样的对照组相比，40 名前瞻性确定的患者的遗传性血栓前病症（包括第五因子 Leiden）和口服避孕药的使用明显过量。作者得出的结论是，诸如 V 因子 Leiden 突变等血栓前病症的存在以及口服避孕药的使用会成倍增加这种罕见病症的风险。

格哈特等人（2000）研究了 119 名在怀孕期间和产褥期有静脉血栓栓塞病史的女性和 233 名年龄匹配的正常女性。在有静脉血栓栓塞病史的女性中，V因子Leiden的患病率为43.7%，而正常女性的患病率为7.7%（静脉血栓栓塞的相对风险为9.3）。血栓栓塞组中 20210G-A 凝血酶原突变（176930.0009）的患病率为 16.9%，而对照组为 1.3%。血栓栓塞组中 V 因子 Leiden 和 20210G-A 凝血酶原突变的频率均为 9.3%，而对照组为 0（估计 OR，107）。假设总风险为 1,500 例妊娠，则 V 因子 Leiden 携带者中血栓形成的风险为 0.2%，20210G-A 凝血酶原突变携带者中为 0.5%，两种缺陷携带者中为 4.6%，计算如下：多变量分析。因此，携带两种突变的女性的风险不成比例地高于仅携带一种突变的女性。

Juul 等人在一项针对 9,253 名丹麦成年人的队列研究中（2004）发现，V 因子 Leiden 杂合子和纯合子发生静脉血栓栓塞的风险分别比非携带者高 2.7 倍和 18 倍。 40 岁以下、体重不超重的杂合子和纯合子不吸烟者的 10 年血栓栓塞绝对风险分别为 0.7% 和 3%。 60 岁以上吸烟且超重的杂合子和纯合子的 10 年风险分别为 10% 和 51%。

凯姆克斯-马特斯等人（2005）发现，蛋白质 Z 基因（PROZ; 176895）的外显子 8 中杂合或纯合的 arg225-to-his（R225H）取代的存在与携带因子 V Leiden 突变的患者中较高的血栓栓塞并发症发生率相关，尽管蛋白质 Z 的血浆水平在有或没有 R225H 取代的人之间没有差异。在一项对 134 名莱顿因子 V 携带者进行的研究中，76 名发生血栓栓塞事件的患者中，有 11 名（14.4%）发现了 R225H 突变，而 58 名未发生血栓栓塞事件的患者中，只有 3 名（5.1%）发现了 R225H 突变。

中风

Casas 等人对 26 项病例对照研究（包括 4,588 名成年白人患者）进行了综合荟萃分析（2004）发现缺血性中风（601367）和 R506Q 替代之间存在统计学上显着的关联（OR, 1.33）。

布加氏综合征

马哈茂德等人（1997）报道了布加综合征（600880）中V因子Leiden突变和门静脉血栓形成的发生率。 30 名布加综合征患者（6 名杂合子和 1 名纯合子）中有 7 名（23%）发现 R506Q 突变，其中 3 名患者同时患有骨髓增生性疾病。 32 名门静脉血栓患者中仅 1 名（3%）被发现有 R506Q 突变。 54 名对照者中有 3 人（6%）发现了这种突变，他们患有肝病，但没有血栓形成倾向。马哈茂德等人（1997）得出结论，R506Q 突变似乎是布加综合征发病机制的重要因素，但不是门静脉血栓形成的重要因素。

利贝克等人（1998）描述了一名 27 岁女性，V 因子纯合子 Leiden，她患上由肝静脉血栓形成并伴有门静脉和肠系膜静脉血栓形成引起的布加综合征。古拉坎等人（1999）描述了一名患有布加氏综合征的儿童，他的 V 因子 Leiden 突变是纯合的。作者指出，布加综合征在儿童中很少见。

复发性流产

在一项对 67 名首次发生不明原因晚期胎儿丢失（妊娠 20 周或以上后胎儿死亡；614389）的妇女和 232 名曾有过 1 次或多次正常妊娠且无晚期胎儿丢失的妇女进行的研究中，Martinelli 等人（2000）发现，V 因子 Leiden 和凝血酶原（176930.0009）中的 20210G-A 突变与晚期胎儿流产风险大约增加三倍相关。

进化

齐维林等人（2006）估计 V 因子 Leiden 突变的年龄为 21,340 年。与凝血酶原 20210G-A 突变（176930.0009）一样，该突变发生在末次冰期末期的白人中，其在白人中的广泛分布表明了选择性进化优势。选择性劣势（即血栓形成）不太可能出现，因为直到最近几个世纪，人类的寿命还不足以表现出有意义的血栓形成发生率。另一方面，增强止血可以通过降低产后出血、与严重缺铁性贫血相关的出血和创伤后出血导致的死亡率来提供选择性优势。例如，Lindqvist 等人。 Lindqvist 等人（1998）发现，带有 V 因子 Leiden 的杂合子在分娩过程中的失血量明显少于未携带该突变的女性（2001）发现，在 V 因子杂合子中，大量月经出血的情况明显较少。

Lindqvist 等人在 122 名患有先兆子痫或宫内生长迟缓的孕妇中（1998）发现，与非 APC 耐药亚组相比，APC 耐药亚组产时出血并发症的风险显着降低，如产时失血量减少以及产前和产后血红蛋白测量结果所示。林奎斯特等人（1998）推测，潜在有害的 V 因子基因突变在普通人群中的患病率非常高，可能是进化选择机制的结果，该机制赋予了诸如降低产时出血风险等生存优势。

因子 V Leiden 的假纯合性

曾德尔等人（1999）鉴定了一名患有血栓形成倾向的男性，该男性被发现为 V 因子 Leiden 复合杂合子和 F5 基因（612309.0005）的无效等位基因。患者F5水平为正常水平的50%，均为Leiden型；因此他是“假纯合子”。对于 V 因子莱顿。

双基因遗传

科勒曼等人（1994）发现同时携带 R506Q 和蛋白 C 基因突变的杂合子携带者比仅具有任一缺陷的患者具有更高的血栓形成风险。

塔尔蒙等人（1997）描述了因子 V R506Q 突变杂合子和不耐热亚甲基四氢叶酸还原酶纯合子儿童的视网膜动脉闭塞（236250.0003）。因此，两种轻度遗传性血栓形成倾向状态的共存可能导致年轻人出现严重的血栓表现。尽管莱顿因子 V 与静脉血栓形成明显相关，但大多数研究未能证明分离的莱顿因子 V 与动脉血栓形成之间存在关联。

德斯特凡诺等人（1999）使用比例风险模型检查了复发性深静脉血栓形成的相对风险。作者发现，仅 V 因子 Leiden 杂合的患者复发深静脉血栓的风险与没有突变的患者相似，而 V 因子 Leiden 和凝血酶原 20210G-A 均为杂合的患者（176930.0009 ）复发血栓形成的风险比单独使用 V 因子 Leiden 的携带者高 2.6 倍。梅纳尔迪等人（1999）描述了一名患有特发性静脉血栓形成的 34 岁男性的 V 因子 Leiden 和凝血酶原 20210G-A 的双重纯合性。

迈耶等人（1999）描述了一种通过全血多重 PCR-SSCP 测定同时对因子 V Leiden 和凝血酶原 20210G-A 变体进行基因分型的方法。

人口研究

Majerus（1994）引用估计，2% 至 4% 的荷兰人口和 7% 的瑞典人口携带 V 因子 Leiden 等位基因（R506Q; 612309.0001）。单因子 V 突变在不同人群中的高频率引发了一个问题：正选择压力是否参与了在人群中维持这种突变的过程。 Majerus（1994）认为，轻微的血栓形成倾向可能会给胎儿着床带来一些优势。

在德国南部的一项人口研究中，布劳恩等人（1996）发现 180 个不相关的个体中有 7.8% 的 V 因子 Leiden 突变是杂合的。

Gregg 等人在一项针对 602 名美国人的多种族调查中（1997）发现西班牙裔美国人的 Leiden 突变等位基因频率最高，为 1.65%，而非裔美国人的频率稍低，为 0.87%。在接受测试的 191 名亚裔美国人或 54 名美洲原住民中，没有发现莱顿突变。这些结果表明，莱顿突变在具有显着白种人混合的人群中分离，并且在遗传上遥远的非欧洲群体中很少见。

Gurgey 和 Mesci（1997）确定 F5 Leiden 等位基因在土耳其人群中的频率为 8%。

陈等人（1998）发现R506Q突变在香港华人中很少见，因为在83名无关的香港华人中未检测到R506Q突变，其中43人患有深静脉血栓。

.0002 FACTOR V 香港
F5、ARG306GLY

Chan 等人在 2 名深静脉血栓患者和 1 名非血栓患者中（1998）鉴定了 F5 基因外显子 7 中的 1090A-G 序列变化，导致 arg306 到甘氨酸（R306G）取代。其中 1 家提供的新鲜血液样本显示对活化蛋白 C 没有抵抗力。

梁等人（1998）发现突变的 R306G 蛋白保留了对活化蛋白 C 裂解的敏感性。相反，R306T 取代（612309.0003）赋予了对蛋白 C 裂解的抗性。在香港，89 名健康献血者中的 4 名（4.5%）和 260 名糖尿病受试者中的 8 名（3.1%）中发现了 R306G。这2个指趾与Chan等人之前报道的2比43（4.7%）的发病率没有统计学上的显着差异（1998）在血栓患者中。数据表明，R306G 变体不会导致临床血栓形成。

.0003 活化蛋白 C 抗性导致的血栓形成倾向
F5、ARG306THR

在一名因 APC 耐药而患有血栓形成倾向的患者（188055）中，Williamson 等人（1998）发现了 F5 基因中的 G 到 C 的颠换，导致 arg306 到 thr（R306T）的取代。该突变也存在于具有 APC 抗性的一级亲属中。这是对影响 arg306 APC 裂解位点的突变的首次描述，也是除 V 因子 Leiden（612309.0001）之外发现的与 APC 抗性相关的唯一突变。该变异是在英国剑桥的阿登布鲁克医院发现的，被称为剑桥因子 V。

.0004 V 因子缺乏
F5、4-BP DEL、EX13

Guasch 等人在一名出血症状非常轻微且血浆 V 因子抗原和活性水平无法检测到的年轻女孩（227400）中进行了研究（1998）在 F5 基因的外显子 13 中发现了纯合 4-bp 缺失，导致移码和蛋白质过早终止。预计截短的 V 因子分子会缺少部分 B 结构域和完整的轻链。然而，在患者血浆或患者血小板中未检测到因子V重链。这是第一个报道的 V 因子基因突变，预测 I 型定量 V 因子缺乏。患者 3 岁时就诊，因外伤后上唇伤口长期流血。父母是近亲结婚，并且各自的血浆因子 V 活性水平约为正常值的 50%。

.0005 V 因子缺乏
F5、4-BP 惯导系统、2805ATTG

曾德尔等人（1999）鉴定了一名患有血栓形成倾向的男性（188055），他被发现是 V 因子 Leiden（612309.0001）的复合杂合子，并且 F5 基因的无效等位基因是由外显子 13 中的 4 bp 插入（2805insATTG）产生的。该插入导致在移码和提前终止中。患者F5水平为正常水平的50%，均为Leiden型；因此他是“假纯合子”。对于 V 因子莱顿。他的 2 个孩子均遗传了不同的父亲 V 因子等位基因：女儿为 V 因子莱顿杂合子，具有 100% V 因子活性，而儿子为 V 因子缺乏杂合子，具有 50% V 因子活性且无 V 因子莱顿等位基因。 4-bp 插入被称为 V 因子斯坦福，因此是 V 因子缺陷（227400）等位基因，导致蛋白质功能丧失。

.0006 V 因子缺乏
F5、8-BP DEL、NT1131

van Wijk 等人在一名患有严重 V 因子缺乏症（227400）的 19 岁韩国女性中（2001）鉴定了 F5 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 7 中核苷酸 1131-1139 处的 8-bp 缺失，导致移码和过早终止密码子（因子 VSeoul-1），以及 5279A-外显子 15 中的 G 转变导致 tyr1702-to-cys（Y1702C; 612309.0007）取代（因子 VSeoul-2）。患者19个月时出现口腔软组织出血，4岁时出现大面积硬膜下血肿，并出现口腔软组织出血、鼻衄、血肿，接受新鲜冰冻血浆每 3 个月一次。近年来，她的出血模式转变为自发性肌肉出血。患者是一名孤儿，3个月大时被荷兰家庭收养，没有已知的亲属；因此不可能直接确定 Y1702C 突变是否与 8 bp 缺失相反。然而，Casoldi 等人也报道了与 V 因子缺乏相关的相同 Y1702C 突变（2000）。

.0007 V 因子缺乏
F5、TYR1702CYS

讨论 F5 基因外显子 15 中的 5279A-G 转变，导致 tyr1702-to-cys（Y1702C）取代（因子 V 首尔-2），该转变在一名 19 岁青少年的复合杂合状态中发现van Wijk 等人患有严重 V 因子缺乏症的韩国女性（227400）（2001），参见 612309.0006。

.0008 V 因子缺乏
F5、GLN773TER

一名来自摩洛哥的 15 岁女孩，是表弟父母 van Wijk 等人的女儿（2001）发现 F5 活性低于 1% 的严重因子 V 缺乏（227400）是由 F5 基因外显子 13 中的纯合 2491C-T 转变引起的，导致 gln773 到 ter（Q773X）取代。该患者是在家庭筛查过程中被确认的。塔尼斯等人之前描述的一名 23 岁的兄弟（1998），也有严重的 V 因子缺乏和受伤后长时间出血的情况。该突变被命名为 V 因子卡萨布兰卡。

.0009 V 因子缺乏
F5、ARG1133TER

van Wijk 等人在 2 名看似无关的意大利南部先证者中发现，其 V 因子抗原和活性血浆水平无法检测到（227400）（2001）发现 V 因子 Leiden 突变（612309.0001）的顺式纯合性与 F5 基因外显子 13 中的纯合 3571C-T 转变，导致 arg1133-to-ter（R1133X）取代和截短的 V 因子分子。单倍型分析表明，携带 R1133X 顺式无义突变的祖先 F5 Leiden 等位基因通过基因内交换分化为在 1 个先证者中鉴定出的相对罕见的单倍型。尽管凝血因子严重缺乏，但仅与 1 名先证者轻度出血素质相关，而另一名先证者则无症状。

.0010 V 因子缺乏
F5，1-BP DEL，2952T

Ajzner 等人在一名具有严重出血倾向且 V 因子活性无法检测到的男婴中（227400）（2002）发现 F5 基因中 2 个突变存在复合杂合性：外显子 13 中 1 bp 缺失（2952delT）和外显子 16 中 1 bp 插入（5493insG; 612309.0011）。两种突变分别在密码子 930 和 1776 处引入移码和过早终止。先证者的父亲和母亲分别是这两种突变的杂合子。两种突变均导致合成缺乏完整轻链或其 C 末端部分的截短蛋白质。

.0011 V 因子缺乏
F5、1-BP 惯导系统、5493G

讨论 F5 基因外显子 16 中的 1-bp 插入（5493insG），导致移码并在密码子 1776 过早停止，该现象在具有严重出血倾向和无法检测到因子 V 的男性婴儿的复合杂合状态中发现Ajzner 等人的活动（227400）（2002），参见 612309.0010。

.0012 V 因子缺乏
F5，ARG2074CYS

Duga 等人在一名 22 岁的意大利女性中，在 10 岁时，在进行斜视手术前发现凝血筛查测试异常后，首次诊断出 V 因子缺乏症（227400）（2003）在 F5 基因的外显子 23 中鉴定出纯合的 6394C-T 转换，导致蛋白质 C2 结构域中的 arg2074 到 cys（R2074C）变化。功能研究表明，这种替代会损害 V 因子的分泌及其活性。患者月经正常，唯一的出血症状是轻微外伤后容易瘀伤。她的父母显然不是近亲结婚，没有症状，并且具有杂合子典型的 V 因子功能和抗原水平。

.0013 活化蛋白 C 抗性导致的血栓形成倾向
F5，ILE359THR

Mumford 等人在 2 名因 APC 抗性而患有血栓形成倾向的白人兄弟中（188055）（2003）鉴定了 F5 基因中 2 个突变的复合杂合性：1250T-C 转变导致 ile359-to-thr（I359T）取代，529G-T 颠换导致 glu119-to-ter 突变（E119X； 612309.0014）。两兄弟在二十岁时都出现了自发性静脉血栓。一名患者在 14 岁时出现右股静脉和下腔静脉血栓形成；一位哥哥从18岁起，股静脉血栓反复发作，长期接受华法林治疗。进一步研究显示凝血因子V活性和APC抵抗率降低，但没有其他血栓形成异常。杂合子家庭成员无症状。芒福德等人（2003）推测 I359T 取代导致因子 V A2 结构域内 asn357 的异常 N 连接糖基化，这导致因子 Va 对 APC 蛋白水解的敏感性降低。芒福德等人（2003）表明 E119X 突变导致 mRNA 被细胞识别并通过称为无义介导的衰变的过程降解。因此，作者得出结论，I359T 变异的半合子性是这些同胞中严重早发性血栓形成倾向的原因。该突变被命名为利物浦因子 V。

斯蒂恩等人（2004）发现 I359T 突变似乎通过两种机制影响抗凝作用，阻碍 APC 介导的因子 Va 分子的下调，并且另外是下调因子 VIIIa 的不良 APC 辅助因子。他们得出的结论是，这些发现解释了 I359T 突变与血栓形成的关联。

.0014 活化蛋白 C 抗性导致的血栓形成倾向
F5、GLU119TER

讨论 F5 基因中的 529G-T 颠换，导致 glu119-to-ter（E119X）取代，这种情况在 2 位因 APC 抗性而患有血栓形成倾向的白人兄弟（188055）中以复合杂合状态被发现，由 Mumford 等人提出（2003），参见 612309.0013。