信号转导器和转录激活器 6; STAT6
STAT，白细胞介素 4 诱导
IL4-STAT
此条目中涉及的其他实体：
STAT6b，已包含
STAT6c，已包含
包含 STAT6/NAB2 融合基因
HGNC 批准的基因符号：STAT6
细胞遗传学位置：12q13.3 基因组坐标（GRCh38）：12:57,095,408-57,111,362（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Quelle 等人通过搜索表达序列标签（EST） 数据库（1995） 鉴定了转录（STAT） 家族的信号转导子和激活子中的许多表达基因。获得人和鼠全长 cDNA 克隆并测序。人类 cDNA 序列与 Hou 等人发表的序列相同（1994） 为白细胞介素 4 诱导的转录因子（称为 IL4 Stat），而 Quelle 等人报道的鼠 STAT6 氨基酸和核苷酸序列（1995） 与人类序列的同一性分别为 83% 和 84%。
Patel 等人通过使用野生型 STAT6 探针筛选胚胎肺成纤维细胞 cDNA 文库（1998） 鉴定了 2 个 cDNA 变体，他们将其命名为 STAT6b 和 STAT6c，分别编码 N 端 110 个氨基酸截短和 SH2 结构域中的 27 个氨基酸缺失。 RNase 保护分析检测到所有 3 个变体的普遍表达，其中 STAT6b 在脾中表达最多，STAT6c 在肺中表达最多。
▼ 基因结构
帕特尔等人（1998） 表征了人类 STAT6 基因的基因组结构和侧翼区域。该基因全长 19 kb，包含 23 个外显子。
▼ 测绘
科普兰等人（1995） 发现 7 个小鼠 Stat 基因分布在 3 个簇中，每个簇位于不同的常染色体上。他们认为 Stat 家族是由祖先 Stat 基因的串联复制产生的，随后连锁基因座分散到不同的染色体上。他们将 Stat6 和 Stat2（600556） 对应到 10 号染色体的远端区域。在分析 NAB2（602381） 期间，Svaren 等人（1997）通过基因组DNA的PCR获得了与该基因相邻的序列。他们发现 STAT6 基因的位置异常接近 NAB2 基因，因此它们的 mRNA 的 3 引物末端重叠。由于人类 NAB2 基因先前被对应到 12q13.3-q14.1，因此 STAT6 很可能对应到相同的位置。通过荧光原位杂交，Leek 等人（1997） 将 STAT6 对应到 12q13。
▼ 基因功能
Quelle 等人使用 STAT6 特异性抗血清（1995） 证明，用 IL4（147780） 或 IL3（147740） 刺激适当的细胞系后，STAT6 迅速被酪氨酸磷酸化，但在用 IL2（147680）、IL12（参见 IL12A；161560）或促红细胞生成素刺激后，未检测到磷酸化（133170）。相比之下，IL2、IL3 和促红细胞生成素诱导 STAT5（601511） 的酪氨酸磷酸化，而 IL12 独特地诱导 STAT4（600558） 的酪氨酸磷酸化。 STAT6 的诱导型酪氨酸磷酸化需要 IL4 受体 α 链的膜远端区域（IL4R；147781）。他们发现该受体区域不是细胞生长所必需的，这表明 STAT6 酪氨酸磷酸化不会促进有丝分裂。
吉拉迪等人（1996） 证明，STAT6 与 STAT3（102582） 和 STAT5 一起参与来自瘦素受体（601007） 的信号传导，并且这种信号传导在瘦素受体基因内携带点突变的 db/db 小鼠中存在缺陷。 Darnell（1996） 将 STAT3、STAT5 和 STAT6 视为“胖 STAT”，即，如 Ghilardi 等人所述，这 3 个 STAT（但不包括 STAT1、STAT2 和 STAT4）参与瘦素（164160） 的生理作用（1996）。
Kotanides 和 Reich（1996） 在 IL4R 基因启动子中鉴定了一个特定的 STAT6 DNA 结合靶位点，并表明 STAT6 通过该位点激活 IL4 基因表达。
通过功能分析，Patel 等人（1998） 确定 STAT6b 变体类似于减毒的 STAT6，但 STAT6c 变体抑制 IL4 介导的有丝分裂发生和细胞表面抗原表达，并且不被酪氨酸磷酸化。
迪肯谢茨等人（1999） 提出的证据表明，干扰素至少部分通过诱导 SOCS1 的表达来抑制 IL4 诱导的 STAT6 激活和 STAT6 依赖性基因表达（603597）。
类风湿性关节炎（RA; 180300） 滑膜和滑液中促炎细胞因子的上调是活动性疾病和严重炎症的一个特征。 RA 中也存在并激活抗炎介质，但无法对抗促炎细胞因子。穆勒-拉德纳等人（2000）发现IL4-STAT通路在短期（不到1年）和长期（超过2年）RA患者中被激活，并且可能导致RA滑膜中免疫活性的下调。
Christodoulopoulos 等人使用免疫细胞化学（2001） 测量了特应性和非特应性哮喘患者以及对照者的支气管活检标本中 STAT6 的表达，发现特应性和非特应性哮喘患者比对照受试者有更多的 STAT6 免疫反应细胞（p 小于 0.0001 和 0.05） ， 分别）。作者还观察到，与特应性哮喘相比，非特应性哮喘中表达 STAT6 蛋白的细胞较少（p 小于 0.0001），并得出结论，由于 STAT6 表达较低，IL4R 信号传导减少可能是非特应性哮喘的一个特征。
马林斯等人（2001）研究了正常对照或哮喘受试者的支气管活检标本或刷检中的 STAT6 表达，发现支气管上皮是 STAT6 表达的主要部位。对照组和轻度哮喘受试者的表达水平没有显着差异；然而，重度哮喘受试者中 STAT6 表达显着增加（p 小于 0.05）。
马尔多纳多等人使用共焦显微镜（2004） 在与小鼠成熟脾树突状细胞（DC） 缀合的固定和透化的小鼠幼稚 T 辅助淋巴细胞（Thp） 中发现 Tcrb（参见 186930）、Il4r 和 Ifngr1（107470） 的随机分布。在 Thp 和负载抗原的 DC 接合 30 分钟后固定和透化的细胞中，作者观察到 Tcrb 和 Ifngr1（而非 Il4r）在 Thp-DC 界面上存在钙和 Ifng（147570） 依赖性共定位。这一观察结果在倾向于 Th1 的 C57Bl/6 小鼠品系中比在倾向于 Th2 的 BALB/c 小鼠品系中更为明显。在存在 Il4 但不存在 Il10（124092） 的情况下，Ifngr1 迁移和共极化被完全抑制。在缺乏 Il4r 信号分子 Stat6 的小鼠中，Tcrb/Ifngr1 共极化的预防被取消。马尔多纳多等人（2004） 提出，强 TCR 信号传导会导致 IFNGR 共极化和 Th1 信号体的组装加剧，而 Th1 信号体通过 IFNG 的分泌进一步稳定，除非出现抑制信号，例如 IL4 分泌和 STAT6 激活，并导致 Th1 信号体的组装。 Th2信号体。他们的结论是，免疫突触可能参与细胞命运决定的控制。
在其蛋白水解释放和核易位之后，Low 等人（2006） 发现人多囊蛋白-1（PKD1; 601313） 的 C 末端尾部与犬肾细胞中的 Stat6 和共激活剂 P100（602181） 相互作用，并刺激 Stat6 依赖性基因表达。正常情况下，Stat6定位于肾上皮细胞的初级纤毛；然而，顶端液体流动的停止导致其核易位。常染色体显性多囊肾病中的囊肿衬里细胞表现出核 STAT6、P100 和多囊蛋白 1 C 末端尾部水平升高。人多囊蛋白-1 C 末端尾部的外源表达导致斑马鱼胚胎中肾囊肿的形成。低等人（2006） 得出结论，多囊蛋白 1 C 末端尾部对 STAT6/P100 通路的上调导致肾囊肿特征性的细胞变化。
欧洲和北美的大多数弓形虫分离株属于 3 个克隆系，分别称为 I 型、II 型和 III 型。 Saeij 等人使用微阵列、免疫荧光和蛋白质印迹分析（2007） 发现 STAT3 和 STAT6 主要在感染 I 型和 III 型而不是 II 型弓形虫的成纤维细胞中被激活。他们确定弓形虫 Rop16 蛋白激酶介导 STAT3 和 STAT6 的菌株特异性激活。萨伊吉等人（2007） 指出，他们的结果与之前的研究结果相关，表明 II 型弓形虫诱导高水平的 IL12A 和 IL12B（161561） 分泌，而 I 型弓形虫诱导 STAT3 激活并阻止 IL12 表达。
Chen 等人使用人类和小鼠细胞（2011） 发现病毒或细胞质核酸触发 STING（TMEM173; 612374） 将 STAT6 募集到内质网，其中 STAT6 在 ser407 上被 TBK1（604834） 磷酸化，在 tyr641 上以不依赖 Janus 激酶（参见 147795） 的方式磷酸化。磷酸化的 STAT6 二聚化并易位至细胞核，诱导参与细胞归巢的基因。与 STAT6 在细胞因子信号传导中的细胞类型特异性作用不同，在所有测试的细胞类型中均检测到病毒诱导的 STAT6 激活。缺乏 Stat6 的小鼠容易受到病毒感染。陈等人（2011） 得出结论，STAT6 介导响应质膜细胞因子和内质网病毒感染的免疫信号传导。
里斯等人（2014） 发现蠕虫感染以 Il4（147780） 的诱导和 Stat6 的激活为特征，在体内重新激活了鼠类 γ-疱疹病毒感染。 Il4 通过诱导 Stat6 与重要病毒转录反式激活因子的启动子结合，促进病毒复制并阻断 Ifng 的抗病毒作用。 Il4还重新激活了培养细胞中潜伏的人卡波西肉瘤相关疱疹病毒。外源性 Il4 加上 Ifng 的阻断可重新激活体内潜伏的鼠 γ-疱疹病毒感染，这表明“2-信号”存在于体内。病毒再激活模型。因此，里斯等人（2014） 得出结论，慢性疱疹病毒感染是哺乳动物病毒组的一个组成部分，受到多种细胞因子对病毒启动子的平衡作用的调节，这些病毒启动子已经进化到感知宿主免疫状态。
在病毒-蠕虫双重感染的背景下，Osborne 等人（2014） 测试了蠕虫是否通过直接调节宿主免疫力或通过引发微生物群的变化间接诱导有效的免疫调节作用。蠕虫共感染导致 STAT6 依赖性蠕虫诱导巨噬细胞的替代激活。值得注意的是，蠕虫引起的抗病毒免疫损伤在无菌小鼠中很明显，但中和 Ym1（一种与替代激活的巨噬细胞相关的几丁质酶样分子）可以部分恢复抗病毒免疫。奥斯本等人（2014） 得出的结论是，这些数据表明蠕虫诱导的免疫调节的发生孤立于微生物群的变化，但依赖于 Ym1。
▼ 细胞遗传学
孤立性纤维瘤中的 NAB2/STAT6 基因融合
Chmielecki 等人使用全外显子组测序（2013） 在 17 个孤立性纤维瘤（SFT） 中的 7 个中发现了 NAB2（602381） 和 STAT6 基因的融合。对 53 个肿瘤的分析证实，29 个肿瘤（55%） 中存在该融合转录物的 7 个变体。对来自 5 种肿瘤类型的大约 713 个独特的肿瘤-正常对的融合分析没有发现任何涉及这些基因的融合，表明 NAB2/STAT6 融合可能是 SFT 所独有的。
Robinson 等人在复发性 SFT 中鉴定出转录抑制子 NAB2 与转录激活子 STAT6 的基因融合（2013） 使用转录组测序和 RT-PCR 结合毛细管测序，在所有 51 个 SFT 中鉴定出了 NAB2/STAT6 融合基因。无论起源的解剖部位或恶性与良性状态如何，NAB2/STAT6 融合都存在。 SFT 中证实了 NAB2/STAT6 融合蛋白的表达。预测的融合产物含有与 STAT6 激活结构域融合的 NAB2 早期生长反应（EGR） 结合结构域。 NAB2/STAT6 基因融合体的过度表达诱导培养细胞增殖并激活 EGR 响应基因的表达。通过小干扰 RNA（siRNA） 敲低 EGR1 表达可以抑制增殖。罗宾逊等人（2013） 得出的结论是，他们的研究将 NAB2/STAT6 融合确定为 SFT 的决定性驱动突变，并提供了如何通过将有丝分裂途径的转录抑制因子转化为转录激活因子来启动肿瘤形成的例子。
▼ 分子遗传学
杜奇等人（2002） 鉴定了 STAT6 中的 13 个单核苷酸多态性（SNP），并测试了它们与哮喘（600807） 的连锁/关联以及相关特征（总血清 IgE 水平、嗜酸性粒细胞计数和支气管激发后剂量反应曲线的斜率） ）在 108 个白人同胞对中。外显子 1 中的 SNP 和 GT 重复均未显示与哮喘的关联/关联。发现内含子 18 中的 SNP 与总 IgE 水平增加之间存在显着关联（P = 0.0070），并且 GT 重复多态性的等位基因 A4 与嗜酸性粒细胞计数增加之间存在关联（P = 0.0010）。作者得出的结论是，人类 STAT6 基因更可能参与嗜酸性粒细胞增多和总 IgE 水平的变化，而不是导致哮喘的发病机制。
在一项针对 214 名英国白人受试者的病例对照关联研究中，Gao 等人（2004） 证明 STAT6 基因外显子 1 中具有 13-GT 重复序列的等位基因与哮喘显着相关（OR，1.52；95% CI，1.02-2.28；p = 0.027），而 16-GT 等位基因与哮喘显着相关。显示与哮喘呈负相关（p = 0.018）。此外，与具有 16-GT 等位基因的个体相比，具有 13-GT 等位基因的个体具有更高的 IgE 水平（p = 0.004）。不同等位基因的瞬时转染测定显示，在 Jurkat、HMC-1 和 BEAS-2B 细胞系中，13-GT 等位基因的转录活性显着高于 16-GT 等位基因。高等人（2004）表明STAT6基因的GT重复多态性有助于对特应性哮喘和总血清IgE水平的易感性，并且GT重复序列长度的变化影响启动子活性的调节。
多项研究表明 12q13-q24 与特应性（参见 147050）相关表型之间存在联系。 STAT6 是该区域的候选基因之一，因为它参与 Th2 细胞分化、募集和效应功能。 Weidinger 等人对 1,407 名德国成年人进行了基于人群的横断面队列研究（2004）评估了 STAT6 的 6 个多态性，以寻找与血清 IgE 水平和特应性疾病相关的证据。内含子 2（rs324011） 中的一项多态性显示与血清总 IgE 显着相关（p = 0.015）。 IgE 升高的 STAT6 风险单倍型显示，对于 50%、60% 和 90% 的 IgE 百分位数，优势比分别为 1.54（p = 0.032）、1.6（p = 0.025） 和 2.54（p = 0.007）。
▼ 动物模型
库珀曼等人（2002） 开发了仅在肺上皮中条件性表达 STAT6 的小鼠，并证明这些小鼠免受 IL13（147683）（过敏性哮喘的关键介质）的所有肺部影响。在没有炎症、纤维化或其他肺部病理的情况下，仅在上皮细胞中重建 STAT6 就足以引起 IL13 诱导的气道高反应性和粘液产生。
布尔-乔丹等人（2003） 表明，来自缺乏 Ctla4（123890） 和 Stat6 的双敲除小鼠的 T 细胞在体外和体内通过绕过 Stat6 的需要而倾向于 Th2 表型。相反，Gata3（131320） 的诱导发生在体外，Cd4（186940） 阳性细胞在体内迁移到外周组织。此外，与 Stat6 -/- T 细胞相比，T 细胞受体交联诱导 Nfatc1（600489） 相对于 Nfatc2（600490） 核转位的相对增加，并增强 NFKB（164011） 激活。布尔-乔丹等人（2003）提出CTLA4通过控制T细胞激活信号的整体强度来调节T细胞分化，绕过Th2分化的细胞因子依赖性。
王等人（2004） 指出 BALB/c 小鼠更容易对抗原产生 Th2 而不是 Th1 反应，并且对实验性重症肌无力有抵抗力（MG; 254200）。然而，他们发现，在用肌肉乙酰胆碱受体（AChR；参见100725）免疫后，缺乏Stat6的BALB/c小鼠对EMG敏感，并且比野生型或Stat4产生更多的抗AChR抗体和补体固定抗AChR抗体 -/-老鼠。 Stat6 -/- 小鼠 Cd4 阳性 T 细胞增殖至 AChR 的方式与野生型和 Stat4 -/- 小鼠相当，但 Stat6 -/- 小鼠具有丰富的 AChR 特异性产生 Ifng 的 Th1 细胞，而野生型和 Stat4 中几乎不存在-/- 老鼠。王等人（2004） 得出结论，抗 AChR Th1 细胞在 MG 发病机制中很重要。
陈等人（2011） 报道缺乏 Stat6 的小鼠容易受到病毒感染。
罗森等人（2013） 研究了 Stat6 在恶唑酮结肠炎（溃疡性结肠炎小鼠模型）中的作用（266600）。结肠炎野生型小鼠上皮细胞、T 细胞、巨噬细胞和 NKT 细胞中 Stat6 磷酸化增加。缺乏 Stat6 的小鼠结肠炎减少，并且成孔紧密连接蛋白 Cldn2 的诱导减少（300520）。同样，人结肠上皮细胞中 STAT6 的敲低也会减少 CLDN2 的诱导。野生型小鼠，而非 Stat6 -/- 小鼠，Th2 诱导细胞因子 Il33（608678） 和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP; 607003） 的 mRNA 表达增加。来自患有结肠炎的 Stat6 -/- 小鼠的肠系膜淋巴结（MLN） 细胞表现出 Il4、Il5（147850）、Il13 和 Ifng 分泌减少。 Il33 增强了野生型和 Stat6 -/- MLN 细胞的 Il5、Il6（147620）、Il13 和 Ifng 的分泌。罗森等人（2013） 得出结论，STAT6 参与溃疡性结肠炎的发病机制，并且在改变上皮屏障功能和调节 Th2 诱导细胞因子产生方面具有重要作用。
