动力蛋白重链结构域 1； DNHD1

卷曲螺旋结构域蛋白 35
FLJ00251

HGNC 批准的基因符号：DNHD1

细胞遗传学位置：11p15.4 基因组坐标（GRCh38）：11:6,497,280-6,572,020（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Jikuya 等人通过对从尺寸分级的人脾 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，（2003）获得了部分 DNHD1 克隆，他们将其命名为 FLJ00251。推导的蛋白质至少含有1,007个氨基酸。

谭等人（2022）指出，74.74 kb 的人类 DNHD1 基因编码预测的 4,753 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质包含 5 个卷曲螺旋结构域、2 个碱性和酸性残基结构域以及一个酸性残基结构域。根据 NCBI 和 GTEx 数据库，人类 DNHD1 在睾丸中高度表达。通过对人类精子的免疫荧光分析，作者观察到 DNHD1 沿着整个鞭毛定位，主要集中在中段。

▼ 测绘

Hartz（2016）根据 DNHD1 序列（GenBank AK057314）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 DNHD1 基因对应到染色体 11p15.4。

▼ 分子遗传学

Tan 等人从 497 名因弱精子症导致生精失败的无亲缘关系不育中国男性队列中进行了研究（2022）鉴定出 8 名男性（SPGF65；619712）具有 DNHD1 基因双等位基因突变（参见例如 617277.0001-617277.0006）。这些变异随疾病而分离，在种族匹配的可育对照中未发现，并且在公共变异数据库中不存在或以非常低的次要等位基因频率存在。

▼ 动物模型

谭等人（2022）生成了完全不育的 Dnhd1 -/- 小鼠。精液分析显示，与对照组相比，无效小鼠的精子浓度、活力率和前向活力均显着降低。组织学检查显示，95%以上的鞭毛表现出异常，包括卷曲、缺失、弯曲、短和不规则鞭毛。超微结构分析表明，Dnhd1 -/- 小鼠中鞭毛异常率增加，突变小鼠中 53% 的鞭毛横截面显示异常，而对照小鼠中这一比例为 5%。观察到轴丝的混乱和微管双联体的缺失。免疫荧光分析显示，野生型小鼠的精子鞭毛中 Dnhd1 定位，而纯合突变体的精子鞭毛中几乎不存在 Dnhd1 染色。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 生精失败 65
DNHD1，ARG1854CYS

在一名不育的中国男性（患者 1）中，由于鞭毛（SPGF65；619712）的多种形态异常而患有弱精子症，Tan 等人（2022）鉴定了 DNHD1 基因中 c.5560C-T 转换（c.5560C-T, NM_144666.3）的复合杂合性，导致高度保守残基处的 arg1854 到 cys（R1854C）取代，并且c.6498T-G 颠换，导致 tyr2166-to-ter（Y2166X）取代。先证者的父母均具有其中一种变异的杂合子，而这两种变异均未在 392 名有生育能力的中国汉族男性或千人基因组计划数据库中发现。这两种变体在 gnomAD 数据库中均以较低的次要等位基因频率存在（分别为 0.000006437 和 0.00001917）。对患者精子的免疫荧光分析表明鞭毛中几乎完全不存在 DNDH1。

.0002 生精失败 65
DNHD1、TYR2166TER

讨论 DNHD1 基因中的 c.6498T-G 颠换（c.6498T-G，NM_144666.3），导致 tyr2166-to-ter（Y2166X）取代，在不育的中国人中以复合杂合状态发现Tan 等人发现，由于鞭毛（SPGF65; 619712）的多种形态异常而患有弱精子症的男性（患者 1）（2022），参见 617277.0001。

.0003 生精失败 65
DNHD1、ARG2928TER

在一名不育的中国男性（患者 2）中，由于鞭毛（SPGF65；619712）的多种形态异常而患有弱精子症，Tan 等人（2022）鉴定了 DNHD1 基因中 c.8782C-T 转换（c.8782C-T, NM_144666.3）的纯合性，导致 arg2928 到 ter（R2928X）的取代。先证者的父母是该变异的杂合子，而在 392 名有生育能力的汉族男性中未发现该变异。该变体在千人基因组计划和 gnomAD 数据库中以低次要等位基因频率存在（分别为 0.000799 和 0.0009866）。对患者精子的免疫荧光分析表明鞭毛中几乎完全不存在 DNDH1。

.0004 生精失败 65
DNHD1、4-BP DEL、NT522

在一名不育的中国男性（患者 3）中，由于鞭毛（SPGF65；619712）的多种形态异常而患有弱精子症，Tan 等人（2022）鉴定了 DNHD1 基因中 4 bp 缺失（c.522_525del、NM_144666.3）的复合杂合性，导致移码预计会导致过早终止密码子（Arg174SerfsTer3）和 c.911G-A 转变，导致 arg304 到 gln（R304Q）的取代。先证者的父母均具有其中一种变异的杂合子，而这两种变异均未在 392 名有生育能力的中国汉族男性或千人基因组计划数据库中发现。 gnomAD 数据库中也不存在 4-bp 删除，但错义变体以较低的次要等位基因频率（0.0001399）存在。对患者精子的免疫荧光分析表明鞭毛中几乎完全不存在 DNDH1。

.0005 生精失败 65
DNHD1、ARG304GLN

讨论 DNHD1 基因中的 c.911G-A 转变（c.911G-A，NM_144666.3），导致 arg304 到 gln（R304Q）取代，这种取代在不育的中国人中以复合杂合状态发现Tan 等人发现，由于鞭毛（SPGF65; 619712）的多种形态异常而患有弱精子症的男性（患者 3）（2022），参见 617277.0004。

.0006 生精失败 65
DNHD1、TYR2970CYS

在一名不育的中国男性（患者 5）中，由于鞭毛（SPGF65；619712）的多种形态异常而患有弱精子症，Tan 等人（2022）鉴定了 DNHD1 基因中 c.8909A-G 转换（c.8909A-G，NM_144666.3）的纯合性，导致高度保守残基处的 tyr2970 至 cys（Y2970C）取代。先证者的父母是该变异的杂合子，在 392 名有生育能力的汉族男性或千人基因组计划数据库中均未发现该变异。该变体在 gnomAD 数据库中的次要等位基因频率较低（0.0001438）。对患者精子的免疫荧光分析表明鞭毛中几乎完全不存在 DNDH1。