脂肪酶，激素敏感; LIPE

HSL

HGNC 批准的基因符号：LIPE

细胞遗传学位置：19q13.2 基因组坐标（GRCh38）：19:42,401,514-42,427,388（来自 NCBI）

▼ 说明

激素敏感性脂肪酶（HSL；EC 3.1.1.3）通过控制储存的甘油三酯的脂解速率，在从脂肪组织动员游离脂肪酸方面发挥着至关重要的作用。 HSL 通过催化脂肪组织脂解的限速步骤来调节能量稳态。与糖原磷酸化酶（碳水化合物代谢中的相应酶）一样，HSL 受到急性神经元和激素的控制。在这两种情况下，儿茶酚胺的激活都是通过 cAMP 介导的单个丝氨酸残基的磷酸化发生的。胰岛素对 HSL 的去磷酸化作用是该激素的抗脂肪分解作用的原因，这是其最重要的作用之一（Holm 等人总结，1988）。

▼ 克隆与表达

霍尔姆等人（1988）从大鼠脂肪细胞中克隆了激素敏感性脂肪酶基因，发现由cDNA预测的757个氨基酸序列与任何其他已知的脂肪酶或蛋白质没有同源性。活性控制磷酸化位点位于明显亲水结构域中的丝氨酸 563，并初步鉴定了脂质结合共有位点。

李等人（1994）发现Hsl小鼠蛋白与之前确定的大鼠序列有94%的序列同一性，与人类序列有85%的同一性。尽管高度相似，这 3 个物种在磷酸化位点上游的一段 16 个氨基酸残基上存在显着差异。

霍尔斯特等人（1996） 克隆并表达了 HSL 的睾丸亚型，其 N 末端有额外的氨基酸。结果，大鼠和人睾丸亚型分别由 1,068 和 1,076 个氨基酸组成，而脂肪细胞亚型分别由 768 和 775 个氨基酸组成。霍尔斯特等人（1996） 分离出一个新的 1.2 kb 外显子，编码人类睾丸特异性氨基酸，并将其定位到 HSL 基因，即编码脂肪细胞 HSL 的外显子上游 16 kb 处。在乳腺、肾上腺、脂肪组织和肌肉中检测到了 3.3 kb 的转录本，在睾丸中也发现了 3.3 kb 和 3.9 kb 的转录本。未发现睾丸特异性序列与其他已知蛋白质有显着相似性。他们使用免疫细胞化学将 HSL 定位于细长的精子细胞和精子；间质细胞中未检测到 HSL。

▼ 测绘

Holm 等人通过对人类与啮齿动物体细胞杂交体 DNA 的 Southern 分析，（1988） 将人类 LIPE 基因定位到染色体 19cen-q13.3。通过使用一组具有 19q 亚染色体片段的体细胞杂交体进行杂交研究，Schonk 等人（1990） 将 LIPE 基因定位于 19q13.1。通过荧光原位杂交，Levitt 等人（1995）将该基因定位到19q13.1-q13.2。

王等人（1994） 证明小鼠 Lipe 基因位于近端 7 号染色体上。他们发现小鼠 Lipe 基因与与小鼠肥胖相关的 Tub 和 Ad 基因座不同。

▼ 基因功能

由于激素敏感脂肪酶是整体能量稳态的关键酶，Holm 等人（1988）表明其表达或结构的变化可能与肥胖的发展以及脂肪营养不良综合征（例如，151660）和脂肪增多症（151800）有关。脂肪瘤病的特征是形成肾上腺素刺激的脂肪分解有缺陷的脂肪瘤。

Udpa 等人利用全基因组测序来鉴定生活在埃塞俄比亚贝尔高原或 Chennek 地区海拔 3,500 米的 2 个种族不同的埃塞俄比亚高地人群体中与高海拔适应有关的基因（2014） 确定了多样性显着丧失的区域，包括 19 号染色体上包含 8 个基因的区域，包括 CIC（612082）、LIPE 和 PAFAH1B3（603074）。作者利用果蝇中的小干扰 RNA 评估了这些基因在耐缺氧中的作用。 Cic、Hsl 或 Pafaha（分别是 CIC、LIPE 和 PAFAH1B3 的果蝇直系同源物）的敲低可导致缺氧环境中的耐受性和存活率增加。乌德帕等人（2014） 得出结论，这些基因可能编码参与缺氧耐受的进化保守蛋白。

▼ 分子遗传学

阿尔伯特等人（2014） 对 24 名旧秩序阿米什人的 12 个脂肪分解途径基因进行了测序，这些人的空腹血清甘油三酯水平处于分布的极端，并在甘油三酯水平为上极端。对阿米什复杂疾病研究计划的 2,738 名参与者进行 LIPE 缺失基因分型，鉴定出 1 名个体为缺失纯合子（“DD”基因型）和 140 名杂合子。纯合先证者有 3 个同胞，他们也是缺失纯合的，并且都表现出脂肪分解受损，并显示出身体脂肪重新分布以及代谢特征改变的证据，包括全身胰岛素抵抗和糖尿病（FPLD6; 615980）。基因缺失的携带者代谢功能障碍的风险增加。

意大利的一位来自近亲家庭的姐妹和兄弟患有迟发性部分脂肪营养不良，最初由Carboni等人报道（2014），法尔汉等人（2014） 进行了全基因组自合性作图和全外显子组测序，并鉴定了 LIPE 基因（151750.0002） 中的移码突变，该突变与家族中的疾病分离。在 NCBI dbSNP、1000 基因组计划、人类基因突变或外显子组变异服务器数据库或内部对照外显子组中未发现该突变。

Zolotov 等人在来自以色列阿拉伯近亲家庭的 3 名受影响的同胞中，患有多发性对称性脂肪增多症、部分脂肪营养不良和肌病（2017） 鉴定了 LIPE 基因中无义突变的纯合性（E1035X; 151750.0003）。

▼ 动物模型

众所周知，HSL 不仅介导脂肪组织中储存的三酰甘油的水解，而且介导肾上腺、卵巢、睾丸和巨噬细胞中胆固醇酯的水解。为了阐明其在肥胖和类固醇生成发展中的确切作用，Osuga 等人（2000）通过胚胎干细胞同源重组产生了HSL基因敲除小鼠。突变等位基因纯合的小鼠表面上是正常的，只是雄性由于少精症而不育。纯合无效小鼠没有性腺机能减退或肾上腺功能不全。相反，睾丸完全缺乏中性胆固醇酯水解酶（NCEH）活性，并且胆固醇酯含量增加。生精小管中的许多上皮细胞呈空泡状。纯合子小鼠的棕色脂肪组织（BAT） 和白色脂肪组织（WAT） 中完全不存在 NCEH 活性。一致地，BAT 中的脂肪细胞显着增大（5 倍），WAT 中的脂肪细胞也有较小程度的增大（2 倍），这支持了纯合子小鼠中三酰甘油的水解至少部分受损的概念。 BAT质量增加了1.65倍，但WAT质量保持不变。细胞和组织之间大小差异的差异表明脂肪细胞的异质性。尽管有这些形态变化，纯合子小鼠既不肥胖也不对冷敏感。此外，与野生型 WAT 相比，来自纯合无效小鼠的 WAT 保留了 40% 的三酰甘油脂肪酶活性。奥苏加等人（2000） 得出结论，HSL 是精子发生所必需的，但并不是介导脂肪细胞中储存的三酰甘油水解的唯一酶。

达斯等人（2011） 表明，通过基因消除脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL；609059） 或 Hsl 来抑制脂肪分解，可改善癌症相关恶病质的某些特征。在野生型 C57BL/6 小鼠中，注射 Lewis 肺癌或 B16 黑色素瘤细胞会导致肿瘤生长、白色脂肪组织损失以及腓肠肌显着减少。相比之下，Atgl缺陷的肿瘤小鼠能够抵抗白色脂肪组织脂肪分解增加、肌细胞凋亡和蛋白酶体肌肉降解，并维持正常的脂肪和腓肠肌质量。患有肿瘤的 Hsl 缺陷小鼠也受到保护，尽管程度较轻。达斯等人（2011） 得出结论，功能性脂肪分解在癌症相关恶病质的发病机制中至关重要。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 脂肪营养不良，家族性部分性，6 型
LIPE，19-BP DEL，NT2300

Albert 等人在来自旧秩序阿米什家庭的 4 名患有家族性部分脂肪代谢障碍 6（FPLD6; 615980） 的同胞中（2014） 鉴定了 LIPE 基因外显子 9 中 19 bp 缺失（c.2300_2318del） 的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Val767GlyfsTer102）。这 4 个人患有血脂异常、肝脂肪变性、全身胰岛素抵抗、2 型糖尿病以及体内脂肪重新分布的证据。对 4 个纯合子同胞以及 3 个杂合子和 3 个非携带者同胞的评估表明，与非携带者相比，缺失携带者的甘油三酯和胰岛素水平较高，高密度脂蛋白胆固醇和血清脂联素（ADPN; 605441） 水平较低。在阿米什复杂疾病研究计划的 2,738 名参与者中，有 140 名杂合子缺失携带者，阿米什人的携带率为 5.1%，而欧洲血统的非阿米什人的携带率为 0.2%。关联分析显示，杂合子携带者患血脂异常（甘油三酯升高、HDL胆固醇水平降低、肝脂肪变性和全身胰岛素抵抗）的风险增加，患2型糖尿病（T2D；125853）的风险增加1.8倍非运营商的。对腹部皮下脂肪组织提取物的 QT-PCR 分析表明，纯合子的 LIPE mRNA 水平约为对照的 30%，而杂合子的水平与对照相似。脂肪组织提取物的蛋白质印迹分析显示，纯合子中没有检测到 LIPE 蛋白，与对照相比，杂合子中的蛋白减少了约 50%。对 2 名 DD 同胞的脂肪组织检查显示脂肪细胞较小、脂肪分解受损、胰岛素抵抗和炎症。此外，DD 脂肪组织中对 PPARG（601487） 敏感的转录因子和下游靶基因下调，改变了影响脂肪生成、胰岛素敏感性和脂质代谢途径的调节。

.0002 脂肪营养不良，家族性部分性，6 型
LIPE、2-BP INS、CG

来自意大利近亲家庭的姐妹和兄弟患有家族性部分脂肪营养不良-6（FPLD6; 615980），最初由 Carboni 等人报道（2014），法尔汉等人（2014） 鉴定了 LIPE 基因中 2 bp 插入的纯合性。法尔汉等人（2014） 将突变称为插入缺失。该突变引起激素敏感脂肪酶结构域内的移码，预计会导致提前终止密码子（Ala507fsTer563），原始多肽损失约 50%。该突变随家族中的疾病而分离，并且在 NCBI dbSNP、1000 基因组计划、人类基因突变或外显子组变异服务器数据库或内部对照外显子组中未发现。两名同胞均患有迟发性部分脂肪营养不良，肌酸激酶水平升高。妹妹在肌肉活检中表现出轻度近端肌肉无力和营养不良变化，而她的兄弟则力量正常。

.0003 脂肪营养不良，家族性部分性，6 型
LIPE、GLU1035TER

Zolotov 等人在来自以色列阿拉伯近亲家庭的 3 名受影响同胞中，患有多发性对称性脂肪增多症、部分脂肪营养不良和肌病（FPLD6; 615980）（2017） 鉴定了 LIPE 基因中 c.3103G-T 颠换（c.3103G-T, NM_005357.3） 的纯合性，导致 glu1035 至 ter（E1035X） 取代。该突变与家族中的疾病完全分离。