泛素蛋白连接酶 E3 成分 N-识别 4； UBR4

视网膜母细胞瘤相关因子 600； RBAF600
KIAA1307
p600

HGNC 批准的基因符号：UBR4

细胞遗传学位置：1p36.13 基因组坐标（GRCh38）：1:19,074,510-19,210,266（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从尺寸分级的胎儿脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（2000）克隆了 RBAF600，他们将其命名为 KIAA1307。 RT-PCR ELISA 在所有成人和胎儿组织以及所检查的特定大脑区域中检测到 BBAF600。最高表达在小脑和尾状核中。

Nakatani 等人通过对 HeLa 细胞中与视网膜母细胞瘤蛋白（RB1; 614041） 相关的蛋白进行质谱分析，然后进行肽测序、EST 数据库分析并筛选 cDNA 文库（2005）克隆了 RBAF600，他们将其命名为 p600。推导的 5,183 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 573.5 kD。人包皮成纤维细胞的免疫染色将 p600 定位为从细胞核到细胞质的连续网状模式，穿过核膜。在细胞质中，p600 集中在膜结构的前缘。

▼ 基因功能

人乳头瘤病毒（HPV） 16 型 E7 基因编码一种多功能癌蛋白，可以破坏多种细胞调节途径。 E7 靶向 RB 和相关的口袋蛋白 p107（RBL1; 116957） 和 p130（RBL2; 180203）。 Huh 等人通过 HPV 阳性 HeLa 细胞宫颈癌细胞系中的串联亲和纯化和质谱分析（2005） 发现 p600 是 E7 的细胞靶标。 E7 与 p600 的关联孤立于口袋蛋白，并通过 N 端 E7 结构域介导。胡等人（2005） 观察到通过 RNA 干扰消除 p600 显着降低了 HPV 阳性和阴性人类癌细胞的锚定非依赖性生长。他们得出的结论是，p600 是 E7 的一个细胞靶标，可调节有助于锚定非依赖性生长和细胞转化的细胞途径。

中谷等人（2005） 发现 RBAF600 与细胞核中的 RB 以及细胞质中的 Ca（2+） 结合钙调蛋白（参见 CALM1, 114180）相关。他们指出，在细胞核中，p600 和 RB 似乎充当染色质支架，而在细胞质中，p600 和网格蛋白（参见 CLTC，118955）形成网状结构，可能有助于细胞骨架组织和膜形态发生。干扰 RNA 降低 p600 的表达会消除整合素（参见 ITGB1，135630）介导的褶皱膜形成，并阻止整合素介导的生存途径的激活。 p600 的敲低使细胞对细胞脱离诱导的细胞凋亡敏感。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析，Nagase 等人（2000） 将 RBAF600 基因对应到 1 号染色体。

Gross（2014） 根据 UBR4 序列（GenBank AF348492） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 UBR4 基因定位到染色体 1p36.13。

▼ 分子遗传学

有关 UBR4 基因变异与阵发性共济失调 8（EA8；616055） 之间可能关联的讨论，请参阅 609890.0001。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 意义未知的变体
UBR4、ARG5091HIS

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对阵发性共济失调 8（EA8；616055） 的贡献尚未得到证实。

Conroy 等人在患有常染色体显性遗传性发作性共济失调 8 的爱尔兰大家族的受影响成员中（2014） 鉴定了 UBR4 基因中的 C 到 T 转变，导致 arg5091 到 his（R5091H） 取代。该变异是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离。它不存在于 1000 个基因组计划或外显子组测序计划数据库中，也不存在于 38 个爱尔兰内部外显子组中。尚未对该变体进行功能研究，但 Conroy 等人（2014） 指出，UBR4 基因被认为在钙信号传导中发挥作用，因此可能参与神经元兴奋性的调节。