心房颤动，家族性，11； ATFB11

有证据表明家族性房颤 11（ATFB11） 是由染色体 1q21 上的 GJA5 基因（121013） 杂合突变引起。心房颤动也与 GJA5 基因的体细胞突变有关。

▼ 说明

心房颤动是最常见的持续性心律失常，影响超过 200 万美国人，总体患病率为 0.89%。患病率随着年龄的增长而迅速增加，40 岁至 60 岁之间为 2.3%，65 岁以上为 5.9%。最可怕的并发症是血栓栓塞性中风（Brugada 等，1997）。

有关家族性房颤遗传异质性的讨论，请参见 ATFB1（608583）。

▼ 发病机制

查尔杜皮等人（2009） 回顾了连接蛋白 40（CX40 或 GJA5）蛋白在心房颤动（AF） 中的作用，指出房颤的长期发作会导致电和结构重塑，从而有利于房颤的复发或持续。电重塑涉及心房肌和胸静脉（上腔静脉和肺静脉）中 CX40 表达和分布的变化。异常的 CX40 表达与胸静脉的触发物形成以及心房肌对 AF 的脆弱性增强相关。

▼ 分子遗传学

戈洛布等人（2006） 提出的证据表明，GJA5 基因中的组织特异性突变可能使心房容易发生颤动。他们对 15 名特发性心房颤动患者的切除心脏组织和外周淋巴细胞中分离的基因组 DNA 进行了 GJA5 基因测序。在 15 名患者中的 4 名中鉴定出四种新的杂合错义突变（参见例如 121013.0001 和 121013.0002）。在 3 名患者的心脏组织样本中发现了突变，但在淋巴细胞中未发现突变，表明遗传缺陷的体细胞来源。在第四名患者中，在心脏组织和淋巴细胞中均检测到了突变，表明其起源于种系。

杨等人（2010） 分析了 126 名不相关的中国房颤（AF） 先证者的 GJA5 基因，并在一名 64 岁女性患者中发现了杂合无义突变（121013.0003），该患者在 32 岁时被诊断为阵发性 AF，并伴有发作每周发生一次，心电图检查也有右束支传导阻滞。在另外 6 名受影响的家庭成员中检测到了该突变，但在 6 名未受影响的家庭成员或 200 名种族匹配的对照中未发现该突变。

杨等人（2010）分析了218名无关的中国房颤先证者的GJA5基因，并在3名先证者中鉴定出3个杂合错义突变（分别为121013.0004-121013.0006）。这些突变在所有 3 个家族中均随疾病而分离，并且在 200 个种族匹配的对照中未发现。

维尔卡等人（2011） 在启动子“A”中测试了 GJA5 SNP；（rs35594137；-44G-A）和启动子“B”；（rs10465885; 26A-G） 在 384 例病例和 3,010 名对照中研究与早发性孤立性房颤（发病年龄小于 60 岁）的关联，并发现启动子 B SNP rs10465885 与早发性孤立性房颤显着相关（比值比率，1.18；p = 0.046）；对另外 2 个早发孤立性 AF 病例对照队列的荟萃分析证实了与 rs10465885 的关联（比值比，1.16；p = 0.022）。

孙等人（2013） 分析了 68 名无亲属关系的中国孤立性 AF 患者的 GJA5 基因，并在一名 40 岁时被诊断的 42 岁女性中发现了杂合错义突变（I75F; 121013.0007）。她的父亲也在 41 岁时被诊断出患有孤立性房颤，但在未受影响的家庭成员、200 名对照者或 dbSNP 数据库中均未发现该突变。先证者已故的祖父也被诊断出患有房颤。功能分析表明，I75F 突变体无法形成功能性间隙连接通道，并且在与野生型 CX40 或 CX43（GJA1；121014） 一起表达时也会损害偶联。