真核翻译起始因子 2，亚基 1； EIF2S1

真核翻译起始因子 2-α
EIF2-α

HGNC 批准的基因符号：EIF2S1

细胞遗传学位置：14q23.3 基因组坐标（GRCh38）：14:67,360,328-67,386,516（来自 NCBI）

▼ 说明

翻译起始因子 EIF2 催化蛋白质合成起始的第一个调控步骤，促进起始 tRNA 与 40S 核糖体亚基的结合。结合以甲硫氨酰-tRNA、EIF2 和 GTP 的三元复合物形式发生。 EIF2 由 3 个不相同的亚基组成，即 36-kD EIF2-α 亚基（EIF2S1）、38-kD EIF2-β 亚基（EIF2S2; 603908） 和 52-kD EIF2-γ 亚基（EIF2S3; 300161）。三元复合物的形成速率由 EIF2-α 的磷酸化状态调节（Ernst 等人，1987）。

▼ 克隆与表达

Ernst 等人通过用抗人 EIF2S1 的抗体（他们称之为 EIF2-α）筛选大鼠脑表达文库（1987） 分离编码大鼠 Eif2-α 的 cDNA。他们使用大鼠 cDNA 筛选人成纤维细胞文库，并回收了人 EIF2-α cDNA。预测的 315 个氨基酸的人类和大鼠蛋白质仅在 3 个残基上有所不同，并且可能通过去除其 N 末端蛋氨酸进行翻译后加工。 Northern 印迹分析在 HeLa 细胞中检测到 1.6 kb EIF2-α mRNA。

▼ 命名法

EIF2-α 不应与 EIF2A（609234） 混淆，EIF2A 是一种不同的翻译起始因子。

▼ 基因功能

恩斯特等人（1987） 指出，在缺乏血红素的兔网织红细胞裂解物中，由于 Eif2-α 的磷酸化，蛋白质合成受到抑制。接受热休克、血清剥夺或干扰素处理后进行病毒感染的 HeLa 细胞也显示出 EIF2-α 磷酸化与翻译抑制之间的相关性。 EIF2 必须与 EIF2B（参见 606686）结合才能发挥催化作用，EIF2-α 的磷酸化会导致与 EIF2B 形成不可逆的无活性复合物，从而阻止 mRNA 翻译。恩斯特等人（1987） 发现血清耗尽的 HeLa 细胞中 EIF2-α 蛋白合成的减少似乎是由于现有 EIF2-α mRNA 翻译起始速率的特定调节所致。

Pathak 等人使用定点诱变、体外翻译和二维凝胶电泳（1988） 鉴定出成熟人 EIF2-α 蛋白中的 ser51 是导致蛋白质合成受到抑制的唯一磷酸化位点。

雅各布等人（1989） 发现 α-Pal（NRF1; 600879） 转录因子与 EIF2-α 启动子内的 2 个回文位点结合，对于 EIF2-α 基因的转录至关重要。

野口等人（1994） 在体内鉴定了 EIF2-α 反义转录物，并发现它似乎可以调节 EIF2-α 基因表达。

缺血后大脑再灌注时，由于 Eif2-α 的磷酸化，神经元蛋白质合成受到广泛抑制，这种磷酸化持续存在于注定会发生凋亡的脆弱神经元中。佩奇等人（2003） 在 10 分钟心脏骤停后再灌注 4 小时检查了大鼠 CA1 锥体神经元，发现磷酸化 Eif2-α 和胞质细胞色素 c 之间完全共定位（参见 516030），细胞色素 c 在细胞凋亡早期从线粒体释放。磷酸化的 Eif2-α 在细胞色素 c 释放之前出现，表明 Eif2-α 的磷酸化位于细胞凋亡过程中细胞色素 c 释放的上游。

布莱斯等人（2004） 确定 EIF2-α、PERK（EIF2AK3; 604032）、ATF4（604064） 和 GADD34（PPP1R15A; 611048） 参与 HeLa 细胞对缺氧应激的综合适应性反应。

EIF2 引起的 GTP 水解是真核生物翻译起始的关键步骤，因为它似乎使翻译机器在 RNA 起始密码子上组装核糖体复合物。 Algire 等人使用重组酵母翻译起始系统（2005） 发现 Eif2 的 GTP 水解通过 43S 复合物中的结构重排得到增强。 Eif2 中无机磷酸盐的释放取决于 mRNA 中 AUG 密码子的存在，43S-mRNA 复合物中的 Eif1（619901） 释放调节 Eif2 中无机磷酸盐的释放。

在筛选可以保护大鼠嗜铬细胞瘤细胞免受内质网应激的小分子时，Boyce 等人（2005） 鉴定出 salubrinal，一种使 Eif2-α 去磷酸化的细胞复合物的选择性抑制剂。 Salubrinal 还阻断单纯疱疹病毒蛋白介导的 Eif2-α 去磷酸化并抑制病毒复制。 EIF2-α 磷酸化在内质网应激期间具有细胞保护作用，因为当该途径被基因消除时，细胞会变得敏感（Harding 等人，2000；Scheuner 等人，2001），而当该途径被异位执行时，细胞会受到保护（Jousse 等人，2003） ；卢等人，2004）。

Harding 等人使用 Eif2-α、Ppp1r15a（611048） 和/或 Ppp1r15b（613257） 突变的小鼠（2009）表明Eif2-α在红细胞生成中具有重要作用，并且Ppp1r15a和Ppp1r15b通过促进ser51去磷酸化来调节Eif2-α活性。

未折叠蛋白质反应的一个臂通过 eIF2 α 亚基的磷酸化导致蛋白质翻译短暂关闭。在阿尔茨海默病（104300）、帕金森病（168600） 和朊病毒病患者中观察到未折叠蛋白反应的激活和/或 eIF2-α 蛋白水平的增加，但这与神经退行性疾病的关系尚不清楚。莫雷诺等人（2012） 表明，朊病毒复制过程中朊病毒蛋白的积累导致 eIF2-α 对整体蛋白质合成的持续翻译抑制，与感染朊病毒的小鼠的突触衰竭和神经元损失相关。此外，莫雷诺等人（2012）表明促进朊病毒感染小鼠海马体的翻译恢复具有神经保护作用。 GADD34（PPP1R15A）（一种特定的 eIF2-α 蛋白磷酸酶）的过度表达，以及通过慢病毒介导的 RNA 干扰降低朊病毒蛋白水平，降低了 eIF2-α 蛋白水平。结果，这两种方法都恢复了朊病毒病期间的重要翻译率，挽救了突触缺陷和神经元损失，从而显着提高了生存率。相比之下，salubrinal（一种 eIF2-α 蛋白去磷酸化抑制剂）会增加 eIF2-α 蛋白水平，加剧神经毒性并显着降低患有朊病毒的小鼠的存活率。鉴于在几种神经退行性疾病中蛋白质错误折叠和未折叠蛋白质反应激活的普遍存在，Moreno 等人（2012） 的结论是，操纵诸如翻译控制等常见途径，而不是针对特定疾病的方法，可能会导致治疗预防这些疾病的突触衰竭和神经元损失。

阿卜杜勒-努尔等人（2019） 发现 EIF2-α 激酶血红素调节抑制剂（HRI; 613635） 通过需要 eIF2-α、转录因子 ATF4（604064） 和热休克蛋白的过程控制 NOD1（605980） 信号体折叠和激活HSPB8（608014）。 HRI/eIF2-α 信号传导轴对于先天免疫介质 NOD2（605956）、MAVS（609676） 和 TRIF（607601） 的下游信号传导也至关重要，但对于依赖于 MyD88（602170） 或 STING（612374） 的通路来说是可有可无的。此外，丝状形成 α-突触核蛋白（163890） 激活 HRI 依赖性反应，这表明 HRI 途径可能限制有毒寡聚物的形成。阿卜杜勒-努尔等人（2019） 提出 HRI、eIF2-α 和 HSPB8 定义了一种新型胞质未折叠蛋白反应（cUPR），对于大分子平台的最佳先天免疫信号传导至关重要，其功能与 PERK（EIF2AK3; 604032）/eIF2-α/HSPA5 同源（138120） 内质网未折叠蛋白轴的反应。

▼ 基因结构

亨柏林等人（1989） 表征了 EIF2-α 基因的启动子区域和基因组结构。他们报告说，该基因跨度不到 30 kb，并且包含至少 4 个外显子。

▼ 测绘

Hartz（2010） 根据 EIF2S1 序列（GenBank J02645） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 EIF2S1 基因对应到染色体 14q23.3。

▼ 动物模型

内质网（ER） 中未折叠蛋白的积累通过成熟 EIF2-α 蛋白 Ser51 的磷酸化减弱了蛋白合成的起始。随后，诱导编码适应性功能的基因转录，包括葡萄糖调节蛋白。舍纳等人（2001） 表明，Eif2-α 磷酸化是小鼠内质网应激反应中翻译减弱、转录诱导和存活所必需的。 Eif2-α 磷酸化位点发生纯合突变（ser51 至 ala；S51A）的小鼠在出生后 18 小时内因与糖异生缺陷相关的低血糖而死亡。此外，纯合突变胚胎和新生儿表现出胰腺β细胞的缺陷。结果表明，通过 Eif2-α 磷酸化调节翻译对于 ER 应激反应和体内葡萄糖稳态至关重要。舍纳等人（2005） 表明，ser51 替换为丙氨酸的杂合小鼠在高脂肪饮食下变得肥胖和糖尿病。严重的葡萄糖不耐症是由于胰岛素分泌减少、内质网腔异常扩张、胰岛素原转移缺陷以及β细胞中胰岛素颗粒数量减少所致。舍纳等人（2005） 提出翻译控制将胰岛素合成与折叠能力结合起来以维持 ER 完整性，并且该信号对于预防饮食诱发的 II 型糖尿病至关重要。