糖皮质激素缺乏症1； GCCD1

非家族性糖皮质激素缺乏症 1； FGD1
肾上腺对促肾上腺皮质激素无反应
促肾上腺皮质激素抵抗

糖皮质激素缺乏症 1（GCCD1）或家族性糖皮质激素缺乏症（FGD1）是由编码黑皮质素 2 受体（MC2R; 607397）的基因中的纯合或复合杂合突变引起，也称为促肾上腺皮质激素受体（ACTHR），位于染色体 18p11 上。

▼ 说明

家族性糖皮质激素缺乏症是一种常染色体隐性遗传疾病，由促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激肾上腺糖皮质激素合成的作用缺陷引起。肾上腺产生盐皮质激素是正常的。患者在生命早期就表现出皮质醇水平较低或检测不到，并且由于垂体和下丘脑的负反馈回路失败，ACTH 水平严重升高（Clark 等人的总结，2009）。

家族性糖皮质激素缺乏症的遗传异质性

家族性糖皮质激素缺乏症 2（GCCD2；607398）是由染色体 21q22 上的 MRAP 基因（609196）突变引起的。 GCCD3（609197）已被对应到染色体 8q11.2-q13.2。伴有或不伴有盐皮质激素缺乏的 GCCD4（614736）是由染色体 5p12 上的 NNT 基因（607878）突变引起的。 GCCD5（617825）是由染色体 22q11 上的 TXNRD2 基因（606448）突变引起的。

▼ 临床特征

米根等人（1968）描述了肾上腺对 ACTH 无反应的实体，其特征是低血糖、色素沉着过度、婴儿期喂养问题、尿 17-OHCS 低、对盐缺乏的耐受性正常，以及给予 ACTH 时 17-OHCS 排泄或血浆皮质醇浓度不升高。。他们的两个病人是兄弟。另外 2 名患者的兄弟姐妹可能受到影响。 Shepard 等人报告了受影响的男性和女性同胞（1959）。

Franks 和 Nance（1970）观察了 2 名姐妹和 1 名兄弟的情况，他们是表亲父母的后代，并回顾了其他 8 个家族病例。男性过多和血缘关系不足表明存在常染色体和X连锁隐性形式。血浆ACTH水平大大升高。凯尔奇等人（1972）报道了3个家庭。他们指出，不同家族的肾上腺病理学存在差异，并且常染色体和 X 连锁形式的可能性表明这种情况的异质性。

提斯特斯韦特等人（1975）描述了受影响的兄弟，他们因“压力”而出现间歇性低血糖。的感染。两人都很高，色素沉着。在大男孩中，肾上腺皮质对 ACTH 反应的失败是进行性的。即使采用低钠饮食，电解质平衡也正常。血液中 ACTH 和脱氧皮质酮的水平很高。

莫尚等人（1973）研究了 5 名受影响的同胞。由于表现的进展，他们得出结论，对 ACTH 的原发性无反应不是病变，而是该疾病是一种遗传性退化过程。另一方面，Spark 和 Etzkorn（1977）倾向于 ACTH 受体或受体后位点的缺陷。

据报道，单核白细胞中的 ACTH 受体在亲和力、免疫原性以及与效应器的偶联方面与肾上腺皮质中的 ACTH 受体相似。史密斯等人（1987）报道称，患有家族性 ACTH 无反应的患者循环单核细胞中高亲和力 ACTH 受体的数量显着减少。

艾伦等人（1989）描述了 2 例兄弟死亡病例，其临床表现类似于雷氏综合征，年龄为 3 岁零 9 个月和 5.5 岁。在这两个男孩中，肾上腺的发现与促肾上腺皮质激素无反应的诊断一致：肾上腺皮质细胞排列成类似于肾小球带的假腺体模式。束状细胞和网状细胞都无法被识别。

山冈等人（1992）描述了一种 ACTH 无反应的形式，其中缺陷似乎位于受体的远端（202355）；他们描述了两个对 ACTH 无反应但单核细胞中 ACTH 受体正常的表亲。

山本等人（1995）描述了 2 名同胞（一名 9 岁的男孩和他 4 岁的妹妹）对 ACTH 不敏感的情况。他们因皮肤色素沉着过度被转诊至医院。当体外用 ACTH 处理时，从患者获得的外周血单核白细胞未显示腺苷酸环化酶的产生。在患者中观察到缺乏高亲和力 ACTH 结合。对这些患者的突变搜索未能揭示致病突变。

▼ 分子遗传学

Clark 等人证明了孤立的糖皮质激素缺乏症（1993）和 Tsigos 等人（1993）通过MC2R基因中的纯合或复合杂合突变产生（参见607397.0001-607397.0003）。肾性尿崩症（304800）先前已被证明是由于 G 蛋白偶联受体缺陷所致。

▼ 异质性

尽管在某些家族中已证实 ACTHR 基因存在突变（例如 607397.0001），但在其他家族中未发现该基因突变。与 ACTHR 基因座紧密连锁的高度多态性 CA 重复标记（D18S40）与这些家族的临床表型无关，这证实了遗传异质性（Weber 和 Clark, 1994）。标记物在 4 个家族中与综合征分离，在 3 个家族中与综合征无关。在第八个家族中，D18S40 基因型既没有排除也没有证实与该基因座的联系，但没有发现 ACTHR 基因突变。因此，一半受影响的家庭可能有 ACTHR 基因突变以外的原因。

纳维尔等人（1998）调查了 11 个家庭，其中成员表现出家族性糖皮质激素缺乏症的临床特征，但 MC2R 基因的编码外显子缺乏突变。作者进行了连锁分析，以确定 MC2R 基因编码区之外的突变是否与这些家族中的家族性糖皮质激素缺乏症有关。他们利用 18 号染色体上 MC2R 基因侧翼的 3 个标记，排除了该基因周围 12 cM 区域的连锁。纳维尔等人（1998）得出的结论是，家族性糖皮质激素缺乏症具有遗传异质性，除 MC2R 基因外，其他基因的缺陷也与该综合征有关。

杰宁等人（2002）在 14 个糖皮质激素缺乏症家族中的 3 个家族中发现了与染色体 8q 连锁的证据，并且 MC2R 基因没有突变。这 3 个家族是近亲，并且可以通过标记 D8S285 和 D8S1718 之间的纯合性对跨越 8q11.2-q13.2 的 8.8-cM 区域中的基因座（GCCD3；609197）进行定位。其余 5 个家族中与 8q 染色体的连锁可能被排除，这表明至少有第三个基因与糖皮质激素缺乏有关。

Metherell 等人在 2 个患有糖皮质激素缺乏症的近亲家庭中，其疾病不与 MC2R 或 8q12.1-q21.2 区域分离（2005）在染色体 21q22.1（FGD2; 609196）中确定了一个 2.2 Mbp 的候选区域。他们鉴定了黑皮质素-2受体辅助蛋白基因（MRAP；609196）中的纯合突变，该基因编码与 MC2R 相互作用的 19-kD 单跨膜结构域蛋白，并可能在 MC2R 从内质网转移到细胞表面的过程中发挥作用。

▼ 群体遗传学

奥里奥丹等人（2008）研究了爱尔兰共和国爱尔兰旅行者中家族性糖皮质激素缺乏症（FGD）的临床特征并评估了患病率，并描述了他们的表型。他们在爱尔兰人口中发现了 21 例 FGD 病例，总患病率为 201,898 分之一。他们报告了 9 名爱尔兰旅行者（5 名女性）患有与一种新基因相关的 FGD，MC2R 和 MRAP 突变呈阴性。在 22,557 名旅行者的总人口中，这导致该群体中的疾病患病率为 2,506 分之一，携带者频率为每 25 人中 1 人，并且在 4-20 岁的人群中，患病率为 665 人中 1 人，携带者频率为每 13 人中 1 人。 15 岁旅行者年龄组。奥里奥丹等人（2008）指出，这是全球范围内有记录的烟气脱硫流行率最高的记录。这 9 名儿童的初始生化检测结果正常，延迟了 FGD 的诊断。后来的生化分析是 FGD 1 型或 2 型病例的典型情况（607398）。