丝裂原激活蛋白激酶激酶激酶激酶 4； MAP4K4

造血祖细胞激酶/生发中心激酶样激酶； HGK
NCK 相互作用激酶；NIK

HGNC 批准的基因符号：MAP4K4

细胞遗传学位置：2q11.2 基因组坐标（GRCh38）：2:101,697,707-101,894,690（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

多种环境和细胞外刺激对 JNK（参见 601158）通路的激活是由多种 STE20 样蛋白激酶（例如 STK25、602255）介导的。通过使用简并 PCR 引物筛选人类巨噬细胞 cDNA 文库，得到 STE20 家族成员的序列，Yao 等人（1999）获得了一种新的 cDNA，他们将其命名为 HGK（HPK1/GCK 样激酶）。 HGK cDNA 编码 1,165 个氨基酸的蛋白质。其 N 末端有一个催化激酶结构域，包含 11 个激酶亚结构域。它与 HPK1（601983）和 GCK（603166）的催化结构域分别具有 47% 和 48% 的氨基酸序列同一性。作者鉴定了 2 种 HGK 亚型，其中一种没有富含脯氨酸的结构域，另一种更长的变体包含此类结构域，并且似乎仅在大脑中表达。 Northern 印迹分析显示，在心脏、脑、骨骼肌、胰腺、胎盘、肝脏、肺和肾脏中表达了大约 4.6、6.5 和 8.5 kb 的 3 个 HGK 转录物。通过使用多克隆抗体进行蛋白质印迹分析，Yao 等人（1999）发现 130-kD 蛋白在多种细胞系中表达。 HGK 在转染细胞系中的表达导致 JNK 的强烈激活，进而导致 c-jun 转录活性。 HGK 诱导的 JNK 激活被显性失活 MKK4（MAP2K4; 601335）、MKK7（MAP2K7; 603014）和 TAK1（MAP3K7; 602614）突变体抑制。 TNFA（191160）还刺激 HGK 激酶活性。

切萨纳等人（2023）指出 MAP4K4 基因经过选择性剪接产生 5 种不同的亚型。然而，激酶和香橼同源（CNH）结构域是 100% 同源的。

▼ 基因功能

Tang 等人使用基于 RNA 干扰的筛选（2006）在小鼠脂肪细胞中发现了 4 个胰岛素响应性葡萄糖转运的负调节因子：Pctk1（311550）、Pftk1（610679）、Ikbka（CHUK; 600664）和 Map4k4。 Map4k4 抑制脂肪形成转录因子 Cebpa（116897）、Cebpb（189965）和 Pparg（601487）的表达，并抑制 Glut4（SLC2A4; 138190）的表面表达，导致膜己糖转运活性减弱。在分化早期通过 RNA 干扰消除 Map4k4 可增强脂肪生成和甘油三酯沉积；在完全分化的脂肪细胞中，Map4k4 的缺失上调了 Glut4 的表达。相反，抑制脂肪生成的条件，例如 Tnfa 治疗或 Pparg 消耗，会显着上调 Map4k4。唐等人（2006）得出结论，MAP4K4 依赖性信号传导抑制 PPARG 响应基因表达、脂肪生成和胰岛素刺激的葡萄糖转运。

阿瓦迪等人（2009）报道了将 β-1,3-D-葡聚糖封装的 siRNA 颗粒（GeRP）工程化为有效的口服递送载体，可在体外和体内有效沉默小鼠巨噬细胞中的基因。对小鼠口服含有每公斤 20 微克 siRNA 的 GeRP，针对 TNF-α（191160），可耗尽从腹膜、脾、肝和肺中回收的巨噬细胞中的 mRNA，并降低血清 TNF-α 水平。使用 GeRP 筛选炎症基因表明 Map4k4 是细胞因子表达的介质。重要的是，体内沉默巨噬细胞中的 Map4k4 可通过抑制 TNF-α 和白细胞介素-1-β（147720）的产生，保护小鼠免受脂多糖诱导的致死。阿瓦迪等人（2009）得出的结论是，他们的技术定义了一种口服 siRNA 的策略，以减轻人类疾病中的炎症反应。

Vitorino 等人使用短干扰 RNA（siRNA）和化学抑制剂进行体外血管生成筛选（2015）定义了 MAP4K4-moesin（MSN; 309845）-talin（TLN; 186745）-β-1-整联蛋白（ITGB1; 135630）分子途径，可在内皮细胞迁移过程中促进有效的质膜收缩。 MAP4K4 的缺失会降低膜动力学，减缓内皮细胞迁移，并损害体外和体内的血管生成。在迁移的内皮细胞中，MAP4K4 磷酸化 moesin，以收缩粘着斑解体部位的膜。上位性分析表明，moesin 在 MAP4K4 下游发挥作用，通过与 talin 竞争与 β-1-整联蛋白胞内结构域的结合来失活整联蛋白。因此，moesin 或 MAP4K4 的缺失降低了内皮细胞的粘附分解率。此外，α-5（ITGA5；135620）/β-1-整合素阻断可逆转与体外和体内 MAP4K4 缺失相关的膜回缩缺陷。维托里诺等人（2015）的结论是，他们的研究揭示了内皮细胞迁移的一个新方面，并且 MAP4K4 功能的丧失会抑制病理性血管生成。

▼ 测绘

通过对体细胞杂交体的分析，Ishikawa 等人（1998）将 MAP4K4 基因（他们将其命名为 KIAA0687）定位到 2 号染色体。

▼ 分子遗传学

关联待确认

有关自闭症神经发育障碍与 MAP4K4 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 604666.0001 和 604666.0002。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 意义未知的变体
MAP4K4、2-BP DEL、NT1570

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对自闭症神经发育障碍的影响尚未得到证实。

Cesana 等人对一名 4 岁男孩（个体 1）进行了研究，该男孩的父母无亲缘关系的意大利人，患有神经发育障碍和自闭症（2023）在 MAP4K4 基因的外显子 15 中发现了一个从头杂合的 2-bp（TC 或 CT）缺失（c.1570_1571del，NM_001395002），预计会导致移码和提前终止（Leu524ThrfsTer3）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。外显子 15 变体是 MAP4K4-201 神经元同种型和 MAP4K4-202 非神经元同种型所共有的替代外显子 15 同种型的一部分。对患者血液单核细胞的转录组分析表明，该变异影响外显子 15 的剪接效率，有利于较早的外显子 15 受体位点的剪接。这种替代转录物丰度的减少可能是由于无义介导的 mRNA 衰减。该患者语言发育和括约肌控制延迟，符合自闭症谱系障碍的标准。他还身材高大、性腺机能减退、生殖器发育不全、距离过远和眉毛稀疏。未进行脑成像。

.0002 意义未知的变体
MAP4K4、IVS1DS、DEL G、+1