BARAITSER-WINTER综合症 1； BRWS1

虹膜缺损伴下垂、远距和智力迟钝
FRYNS-AFTIMOS 综合征
脑回肥大、智力低下、癫痫和特征性面容
脑面淋巴综合征； COFLS
伴有癫痫和特征性面容的智力低下
脑额面部综合症
染色体 7p22 缺失综合征

Baraitser-Winter 综合征 1（BRWS1）是由染色体 7p22 上的 ACTB 基因（102630）杂合突变引起的。

一部分患者存在较大的 7p22 染色体缺失，包括 ACTB 基因和其他可变基因，这与连续基因缺失综合征一致。

▼ 说明

BRWS 是一种罕见的发育表型，其特征包括距离过远、宽鼻、鼻尖大、根部突出、先天性非肌病性上睑下垂、脊状同位缝、拱形眉毛、虹膜或视网膜缺损、感音神经性耳聋、肩带肌肉体积大和进行性关节僵硬，以及具有前后严重程度梯度的脑回肥大，很少有无脑畸形或神经元异位。部分病例可见唇裂、腭裂、双足拇趾、先天性心脏缺陷和肾道异常。小头畸形可能会随着时间的推移而发展。可能存在早期肌肉受累，偶尔伴有先天性关节弯曲。智力障碍和癫痫的严重程度各不相同，并且很大程度上与中枢神经系统异常相关（Verloes 等人的总结，2015）。迪多纳托等人（2014）和 Verloes 等人（2015）认为 BRWS、Fryns-Aftimos 综合征和脑额面部综合征代表同一临床实体。表型变化很大（Cuvertino 等人，2017 年总结）。

巴雷策-温特综合征的遗传异质性

Baraitser-Winter 综合征 2（BRWS2；614583）是由染色体 17q25 上的 ACTG1 基因（102560）杂合突变引起的。

▼ 临床特征

Baraitser 和 Winter（1988）在一个父母无关的女孩中描述了一种看似独特的综合征，包括虹膜缺损、双侧上睑下垂、距离过远、宽鼻梁、突出的内眦赘皮、身材矮小和智力低下。该报告还包含具有相似特征的同胞的描述，基于表型特征和遗传模式的比较，Riviere 等人（2012）表明没有 Baraitser-Winter 综合征。

Fryns 和 Aftimos（2000）介绍了 2 名无关的严重智障男性的临床病史和体检结果。两人的颅面畸形都很明显，有水肿、颅骨前部变窄、拱形眉毛、双侧下垂、三角头畸形、鼻根和鼻梁宽阔、嘴巴大、上唇细、下唇外翻。，突出的上中切牙，向后旋转的发育不全的耳朵，以及高拱形的腭。颈部短而宽，有蹼，后发际线较低。上胸部狭窄，乳头发育不良，乳头内陷，间距较宽。患者在新生儿期出现水肿，随后体重明显减轻。两人都在儿童早期患上复杂性癫痫，智力发育恶化，并且患有严重的智力障碍。尽管进行了最大程度的药物治疗，癫痫发作仍无法控制。头颅影像显示脑回肥厚，额叶最为明显。患者能够孤立行走，但膝盖和肘部缺乏 20 至 30 度的伸展。代谢检查和核型均正常。两个男孩都有不相关的父母和未受影响的兄弟姐妹。

Der Kaloustian 等人（2001）报道了一名男性具有多种颅面和骨骼畸形特征、智力低下和双侧额叶肥大，让人想起 Fryns 和 Aftimos（2000）报道的病例。 Milunsky 和 Capin（2003）以及 Forzano 等人（2004）还报道了临床特征与 Fryns 和 Aftimos（2000）报道的患者非常相似的男性。

Guiion-Almeida 和 Richieri-Costa（2001）描述了一名巴西男孩，其父母为正常非近亲结婚，患有短头畸形、宽额头、寡妇峰、距离过远、宽睑裂并伴有多个眼睑缺损、宽鼻根、人中过长、口大、嘴唇突出、腭高弓、牙槽中线裂、下巴小且有凹槽、耳朵异常、胼胝体结构异常、智力低下。他们引用了之前 3 份类似综合征的报告，其中 2 份是他们自己描述的。他们（Guion-Almeida 和 Richieri-Costa，1992）最初将一个病例报告为肢端胼胝体综合征，该病例是一位巴西女孩，她的父母非近亲结婚，她患有与胼胝体发育不全相关的弥漫性皮质萎缩，以及额鼻骨发育不全、上眼睑异常、唇裂/腭裂、颈部皮肤多余、下巴凹陷和拇指分叉。另一个病例（Guion-Almeida 和 Richieri-Costa，1999）是一名巴西女孩，父母为正常非近亲结婚，患有短头畸形、前额宽、距离过远、眼睑裂宽并伴有多个眼睑缺损、鼻根宽且高、鼻尖缺失、鼻小柱宽、人中长而光滑、鲤鱼嘴、巨大口、上唇薄且有中线切迹、软腭粘膜下裂、下巴小且有凹槽、耳朵异常、Dandy-Walker 异常、胼胝体结构异常、灰质异位、智力低下。第三个病例，由 Masuno 等人报道（2000），一名日本女孩患有短头畸形、宽额头、眼距过远、大眼睑伴有眼睑缺损、外翻、鼻根宽、鼻尖凹陷、巨大口、下巴小且有凹槽、耳朵异常、结构异常胼胝体、第四脑室扩张、泌尿生殖窦和智力低下。

Winter（2001）审查了本条目和条目 606156 中列出的几份报告。他注意到这些病例之间有相当大的重叠，并认为它们代表了一种综合征，他将其称为脑额面部综合征，根据脑部 MRI 结果，该综合征由 3 种类型组成。 1 型脑部扫描的特点是脑室周围结节性异位。在2型中，白质中有多个囊性区域以直角辐射到心室。这些被解释为扩张的 Virchow-Robin 空间。 3型中，脑室周围结节性异位或囊性区域不存在。维洛斯等人（2015）认为 1 型和 3 型与 Baraitser-Winter 综合征相同； 2 型对应于 Sener 综合征（606156）。

瓦伦特等人（2005）报道了一名 18 岁男孩患有他们所谓的“Fryns-Aftimos 综合征”。独特的面部表型包括面部水肿、上睑下垂、距离过远和颞部扁平。其他特征包括颈部有蹼、胸部发育不全、乳头内陷、肘部和膝盖伸展受限、癫痫和严重智力低下。 MRI 显示弥漫性脑回肥大和不寻常的颅底表现，后颅窝较小，枕骨大孔狭窄。值得注意的是，未受影响的母亲随后自然流产了一个伴有肢体异常的无脑畸形男性胎儿，这表明存在 X 连锁遗传。

里维埃等人（2012）报道了 10 名患有 Baraitser-Winter 综合征且 ACTB 基因突变的儿童。十人中有六人身材矮小； 9 名接受评估的人中有 6 人患有产后小头畸形；所有接受评估的 9 名患者均患有智力障碍和癫痫发作，8 名患者中有 4 名患有听力损失； 10 人中有 8 人患有三角头畸形； 10 人均患有眼距过远和先天性上睑下垂，其中 9 人患有高拱眉毛。 10 名患者中有 6 名存在虹膜或视网膜缺损，所有 8 名可获得数据的患者均患有厚脑回或厚脑回带型前后梯度无脑畸形。在任何家庭（包括他们报告的 18 个家庭）中均未观察到家族性复发或近亲结婚，并且使用染色体微阵列未检测到致病性拷贝数变异。

里维埃等人（2012）报道了 Baraitser-Winter 综合征和 Fryns-Aftimos 综合征之间的大量表型重叠，包括三角头畸形、距过远、先天性上睑下垂、高拱眉毛、宽鼻子和低位后旋转畸形耳朵；两者均主要有近端挛缩和皮质畸形。里维埃等人（2012）指出，大多数 Fryns-Aftimos 患者的年龄比 Baraitser-Winter 综合征患者的年龄大，并提出这两种表型之间的部分临床区别可能是衰老的结果，导致面部特征和关节更加粗糙局限性。

维洛斯等人（2015）描述了 42 名临床诊断为 Baraitser-Winter 综合征、Fryns-Aftimos 综合征或脑额面部综合征患者的表型和神经影像学，并建议将该疾病统一为单一名称。主要的临床异常是明显的面部畸形特征（超距）、宽鼻、鼻尖大、根部突出、先天性非肌病性上睑下垂、脊状缝线和拱形眉毛。许多病例存在虹膜或视网膜缺损，以及感音神经性耳聋。一些患者出现唇腭裂、双拇趾、先天性心脏缺陷和肾道异常。一些患者出现小头畸形。几乎所有具有 ACTG1 突变的患者和约 60% 具有 ACTB 突变的患者都存在一定程度的脑回肥大，且具有前后严重程度梯度，并且很少有无脑畸形或神经元异位。肩带肌肉体积减少和进行性关节僵硬很常见。存在早期肌肉受累，偶尔伴有先天性关节弯曲。智力障碍和癫痫的严重程度各不相同，并且很大程度上与中枢神经系统异常相关。一名患者患上急性淋巴细胞白血病，另一名患者患上皮肤淋巴瘤。维洛斯等人（2015）认为 Gearing 等人描述的双胞胎的表型（2002）和 Procaccio 等人（2006）患有青少年发病的肌张力障碍（607371）与 BRWS 兼容。

临床变异性

库维蒂诺等人（2017）报告了 3 名不相关的患者（XXIV、XXV 和 XXVI）患有与 ACTB 基因中从头杂合功能丧失移码或无义突变相关的多效性发育障碍（102630.0008-102630.0010）。患者年龄分别为 12 岁、14 岁和 18 岁。 2 名婴儿期出现喂养困难，1 名出现产后生长迟缓，2 名出现小头畸形。他们患有轻度至中度智力障碍，伴有不同程度的言语和/或运动迟缓以及不同的行为异常，例如多动症。 1 名患者患有肌张力障碍，2 名患者患有胸廓畸形。每 1 名患者均发现其他特征，包括气管食管瘘、食管闭锁、远端骨骼异常和多毛症（患者 XXIV）；多余的皮肤和颅骨溶解性病变（患者 XXV）；房间隔缺损、感音神经性听力损失和轻度关节挛缩（患者 XXVI）。畸形特征也多种多样，包括距离过远、波浪形眉毛、浓密睫毛、宽鼻子、宽嘴和突出的下巴。库维蒂诺等人（2017）评论说，在他们看来，这些患者的表型与 BRWS 中观察到的表型不同，尽管存在一些重叠的特征。

杜博维茨综合征的表型重叠

约翰斯顿等人（2013）描述了一名患有小头畸形、面部特征畸形和智力障碍的 7 岁女孩，她最初被临床诊断为杜博维茨综合征（223370）。出生时，她被发现有低位耳、单侧上睑下垂、前发际线低和轻度多毛症。 34 个月时的大脑 MRI、肾脏超声和骨骼检查均正常。 4.5岁时的检查显示有明显的小头畸形和声音嘶哑的同位隆起。颅面检查结果包括眼球位置不对称、左侧上睑下垂、睑裂短、双眼间距明显较宽；耳朵向后旋转，耳廓形状异常；鼻根宽，鼻小柱长，鼻翼向外张开；突出的舌头、宽大的嘴巴和双裂的悬雍垂。肢体表现包括拇指远端放置、小鱼际隆起、第 3、4 和 5 指弯曲，以及突出的指尖垫。 7岁时，她被发现有强迫行为和多动症，以及右眼严重近视、视神经不对称和轻度传导性听力损失。左侧垂直距骨已接受治疗。在发现 ACTB 基因突变后（参见分子遗传学），鉴于缺乏 BRWS 的一些特征性表现，包括无脑畸形、癫痫发作和虹膜/视网膜缺损，她的诊断改为非典型 Baraitser-Winter 综合征。

▼ 遗传

里维埃等人（2012）报道称，除了一名例外，所有报告的 Baraitser-Winter 综合征患者都是散发的。他们认为原始报告（Baraitser 和 Winter，1988）中包含的同胞很可能没有患有 Baraitser-Winter 综合征（见历史）。

▼ 细胞遗传学

染色体 7p22 缺失

下岛等人（2016）报道了 5 名患者，其中包括一组同卵双胞胎女孩，其 7p22.1 区域重叠缺失。最短的重叠区域包括 5 个基因，其中 1 个是 ACTB。患者有非特异性发育迟缓、身材矮小、小头畸形、发育迟缓以及多种畸形特征，包括额叶隆起、眉毛稀疏、睫毛过长、距离过远、耳朵位置低、嘴唇薄、人中长、面中部发育不全、下巴小、漏斗胸和隐睾。未发现眼睑下垂。 3 名患者的基因缺失是从头发生的，这对双胞胎从患有发育迟缓和小头畸形的母亲那里继承了基因缺失。其中 1 名患者的淋巴细胞显示 ACTB 表达减少了约 50%，与单倍体不足相一致，作者认为单倍体不足是造成临床特征的原因。

库维蒂诺等人（2017）报道了来自 23 个不相关家庭的 30 名患者患有与 7p22 杂合性缺失相关的多效性发育障碍，所有这些都包括或推定影响了 ACTB 基因以及其他基因。这些缺失具有不同的断点，大小范围为 0.08 至 3.64 Mb，ACTB 是最小关键区域内唯一被删除的基因。所有患者均存在轻度至重度的发育迟缓和智力障碍，大多数患者还存在运动和言语发育迟缓。行为变化包括注意力缺陷和多动，但大多数人都有友好的社交行为。其他常见特征包括宫内和产后生长迟缓、小头畸形、远端骨骼异常、隐睾和腹股沟疝。大约一半的患者有心脏异常，如间隔缺损，约40%有肾脏异常，包括马蹄肾、膀胱输尿管反流和肾发育不全。常见的畸形特征包括波浪状中断的眉毛、浓密的睫毛、宽鼻子、宽嘴巴和突出的下巴。一些患者有重叠的脚趾、小指甲和脊柱异常，如骶骨凹陷。 10 名患者中的 8 名进行脑影像学检查显示异常，包括灰质异位、皮质萎缩、白质高信号、胼胝体薄和脑室扩大。癫痫发作很少见。与对照组相比，来自 4 名缺失患者的细胞显示 ACTB 转录水平降低。尽管患者成纤维细胞中β-肌节蛋白的细胞质水平与对照细胞相似，但与对照细胞相比，ACTB缺陷细胞的圆形程度明显更高； ACTB 缺陷细胞在体外伤口测定中也显示出迁移受损。使用 siRNA 介导的 ACTB 基因沉默在对照成纤维细胞中获得了类似的结果。库维蒂诺等人（2017）的结论是，该表型是由 ACTB 基因的单倍体不足引起的，该基因在发育中发挥作用，特别是大脑、心脏和肾脏的发育。

染色体 2p12-q14 倒位

Pallotta（1991）报道了一名 6 岁男性，其表型与 Baraitser-Winter 综合征相似，患有 2 号染色体中心周倒位：inv（2）（p12q14），其表型与 Baraitser 报道的患者相似和冬天（1988）。染色体重排遗传自他的母亲，她的表型正常。

相似的表型与相似的着丝粒倒位相关。同样，表型正常的母亲也有相同的染色体重排。 “反转循环”中奇数个交叉的可能性Pallotta（1991）提出，2 号染色体的突变会导致受影响的后代染色体物质发生非常小的重复或缺失。

拉默等人（1995）报道，9 名儿童中有 2 名具有相同的涉及 2p12-q14 的中心周倒位，其中大多数具有浅眼眶、上睑下垂、缺损、三角头畸形、脑回畸形以及智力和生长迟缓的特征。拉默等人（1995）指出 PAX8 基因（167415）对应到 2q12-q14，该位点与 Ayme 等人报道的儿童中发现的倒位的远端断点一致（1979）和帕洛塔（1991）。

▼ 分子遗传学

里维埃等人（2012）对 3 个先证者-亲本三人组分离 BRWS 进行了全外显子组测序，并分别在 1 个和 2 个先证者中鉴定了细胞质肌节蛋白编码基因 ACTB 和 ACTG1（102560）的从头错义变化。先证者的 ACTB 突变是一种错义突变，arg196-to-his（R196H; 102630.0002），在另外 15 名受影响个体中的 6 名中也发现了这种突变，包括 Fryns 和 Aftimos 原始报告中的患者 1（11-11287）（2000）。在该队列中鉴定出 ACTB 基因中的另外三个从头错义突变（R196C，102630.0003；L65V，102630.0004；N12D，102630.0005）。里维埃等人（2012）表明，观察结果支持突变的显性失活或功能获得机制，因为没有患者发生缺失或截短突变。

Johnston 等人发现，一名 7 岁女孩患有小头畸形、面部畸形（包括下垂和耳朵位置低）以及智力障碍，她最初被临床诊断为杜博维茨综合征（223370）（2013）发现了 ACTB 基因中的从头错义突变（E117K; 102630.0006），并得出结论，该患者患有非典型形式的 Baraitser-Winter 综合征，没有无脑畸形、癫痫发作或虹膜/视网膜缺损。

Di Donato 等人在 3 名诊断为 Fryns-Aftimos 综合征的患者中（2014）发现了 ACTB 基因的突变；例如，参见 R196C（102630.0003）（之前在 BRWS1 患者中发现）和 T120I（102630.0007）。根据 ACTB 突变和临床结果分析，作者将这些患者的诊断重新分类为严重 BRWS。

维洛斯等人（2015）描述了 42 名临床诊断为 BRWS、Fryns-Aftimos 综合征或脑额面部综合征的患者的分子发现。 33 名患者有 ACTB 突变，9 名患者有 ACTG1 突变。 ACTB中的Arg196被发现是热点； 8 名患者有 R196H 取代，6 名患者有 R196C 取代。维洛斯等人（2015）表明，这些具有相同分子缺陷的患者之间的临床异质性证明了 BRWS 的内在表型变异。维洛斯等人（2015）还表明 ACTG1 突变可能在神经元迁移中发挥更重要的作用，因为 9 名 ACTG1 患者中有 8 名患有迁移障碍，而携带 ACTB 突变的患者中有三分之一患有迁移障碍。 Verloes 等人最初由 Guion-Almeida 和 Richieri-Costa（1992, 1999）描述了 2 名具有 BRWS 表型的患者（2015）发现了 Di Donato 等人之前发现的 T120I 突变（2014）。维洛斯等人（2015）表明这种突变与更严重的表型相关。维洛斯等人（2015）还发现了几位具有 BRWS 表型的患者，其中 ACTB 和 ACTG1 基因筛查呈阴性。

Cuvertino 等人在 3 名患有多效性发育障碍的不相关患者（XXIV、XXV 和 XXVI）中（2017）鉴定了 ACTB 基因（102630.0008-102630.0010）中的从头杂合功能移码丢失或无义突变，与单倍体不足一致。没有对这些患者细胞进行功能研究，但来自含有 ACTB 基因等较大缺失的患者的细胞显示出核 ACTB 蛋白水平降低、参与细胞周期的基因调控和表达异常以及细胞增殖减少。与对照细胞相比，ACTB 缺陷细胞的圆形明显更大，整体更大，并且在体外伤口测定中显示出迁移受损。库维蒂诺等人（2017）指出，由杂合 ACTB 错义突变引起的 BRWS 个体与 ACTB 功能丧失突变个体的表型部分重叠，表明该疾病可能不仅是由假设的功能获得机制引起的，如所建议的里维埃等人（2012），但也可能包括功能丧失或显性负性机制造成的影响。研究结果表明，该表型是由 ACTB 基因的单倍体不足引起的，该基因在发育中发挥着重要作用，特别是在大脑、心脏和肾脏的发育中。

▼ 历史

Baraitser 和 Winter（1988）报道的两个孩子是同胞，这符合常染色体隐性遗传，但不排除染色体结构的亚显微异常。父母中明显正常的同胞出现也可能代表父母之一的生发嵌合。

里维埃等人（2012）回顾了受影响同胞的唯一报告，即 Baraitser 和 Winter（1988）的患者 1 和 2，他们是一对无关的亚洲父母所生的兄妹。这些患者均患有虹膜缺损，但头部大小和异位区域正常，无三角头畸形，耳朵和听力也正常。未进行脑成像。里维埃等人（2012）指出这个家庭失去了随访，并且不排除隐秘的染色体失衡。考虑到他们的发现，Riviere 等人（2012）得出的结论是，这 2 名同胞可能不应被视为患有 Baraitser-Winter 综合征。原报告中的3号患者被发现ACTG1基因有突变（102560.0009）。