加洛韦-莫瓦特综合征 1; GAMOS1

小头畸形、食管裂孔疝和肾病综合征
加洛韦综合症
肾病-神经元迁移失调综合征
肾病-小头畸形综合征
小脑性共济失调伴有智力低下、视神经萎缩和皮肤异常；CAMOS
脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 5，前； SCAR5，前

有证据表明 Galloway-Mowat 综合征 1（GAMOS1） 是由染色体 15q25 上的 WDR73 基因（616144） 纯合突变引起的。

▼ 说明

Galloway-Mowat 综合征是一种罕见的常染色体隐性神经退行性疾病，其特征是婴儿期发病的小头畸形和中枢神经系统异常，导致精神运动发育严重延迟。脑成像显示小脑萎缩，有时显示脑萎缩。更多变化的特征包括视神经萎缩、运动障碍、癫痫发作和肾病综合征（Vodopiutz 等人的总结，2015）。

加洛韦-莫瓦特综合征的遗传异质性

另请参见 GAMOS2（301006），由染色体 Xq28 上的 LAGE3 基因（300060） 突变引起； GAMOS3（617729），由染色体 14q11 上的 OSGEP 基因（610107） 突变引起； GAMOS4（617730），由染色体20q13上的TP53RK基因（608679）突变引起； GAMOS5（617731），由染色体2p13上的TPRKB基因（608680）突变引起； GAMOS6（618347），由染色体21q22上的WDR4基因（605924）突变引起； GAMOS7（618348），由染色体12q15上的NUP107基因（607617）突变引起； GAMOS8（618349），由染色体1q42上的NUP133基因（607613）突变引起； GAMOS9（619603），由染色体14q32上的GON7基因（617436）突变引起； GAMOS10（619609），由染色体 1p34 上的 YRDC 基因（612276） 突变引起。

▼ 临床特征

Galloway 和 Mowat（1968） 观察到一对患有小头畸形、食管裂孔疝和肾病综合征的兄妹。这对同胞分别在 20 岁和 28 个月大时死于肾病。无法证明父母有血缘关系。

夏皮罗等人（1976） 研究了一个有受影响兄弟姐妹的家庭。父母没有血缘关系，并且具有不同的种族血统。耳朵又大又松软。蛋白尿从出生起就存在。尸检发现微囊性发育不良和局灶性肾小球硬化。食管裂孔疝导致第一次经口喂养时呕吐。该女孩双眼前房裂开失败。兄弟姐妹分别在 14 天和 3 岁时死亡。

鲁斯等人（1987） 发现了 12 个病例的报告，并描述了 2 个非近亲父母受影响的儿子。

库珀斯通等人（1993） 描述了另外 3 名患者，其中 2 名是兄弟姐妹，并审查了 16 个报告病例。除一名患者外，所有患者均在 5.5 岁之前死亡。这可能就是 Palm 等人所描述的疾病（1986） 两名男性同胞（一名死亡时年龄为 2 岁 10 个月的男孩，一名男性胎儿在妊娠 22 周时流产）。他们有相似的大脑和肾脏畸形，即室旁异位、中央管异常（包括男孩因导水管狭窄引起的脑积水）和伴有蛋白尿的肾小球肾病。在胎儿中，脊髓中央管由 2 或 3 个孤立的管代表。肾脏大体外观正常，但组织学显示有几个小囊肿，主要位于皮质髓质交界处，内衬相当高的上皮并含有嗜酸性液体。作者指出了一份肾病和异常神经元迁移病例的报告（Robain 和 Deonna，1983）。患者为女性。

加蒂等人（1994） 描述了一个北非犹太人血统的家庭，其中 8 名来自叔侄女婚姻的兄弟姐妹中有 2 名男性和 1 名女性因弥漫性系膜硬化、小头畸形和精神运动迟缓而患有先天性肾病综合征。肾脏显示 IgG 和 C3 沉积在系膜和肾小球基底膜中。 3名儿童均在3岁前死亡。加蒂等人（1994） 报告称，在已发表的 19 例患有先天性肾病综合征和小头畸形的儿童中，只有 4 例具有弥漫性系膜硬化的组织学证据，而他们的 2 名同胞可能患有相同的疾病。

Hou和Wang（1995）描述了两名无血缘关系的中国女婴的病例，她们患有小头畸形、明显的孔脑畸形或脑软化、发育迟缓、轻微的面部异常和挛缩性蜘蛛指畸形。 1 例患者通过经皮肾活检检查蛋白尿伴血尿，从组织学角度诊断出局灶性肾小球硬化症。该患者还患有先天性甲状腺功能减退症，表现为 T3 和 T4 明显降低，并于 5 个月大时死亡。第二名患者有类似的情况，但脑部和肾脏畸形的严重程度较轻。

金戈等人（1997） 描述了一名疑似患有 Galloway-Mowat 综合征的婴儿，该婴儿在 32 天时死亡。诊断依据为小头畸形、先天性肾病和食管裂孔疝。大多数研究结果之前已在该综合征中描述过；甲状腺发育不良和肾上腺发育不全被发现并被认为可能是该综合征的组成部分。

科林等人（2014）报道了来自2个无关家庭的3名GAMOS患者。两名摩洛哥同胞出现进行性产后继发性小头畸形（生命第一年为-2.5至-3 SD）、外周和轴向肌张力减退、严重智力障碍和癫痫发作；其中一名还患有眼球震颤。一名无亲属关系的男孩，由土耳其近亲出生，患有小头畸形、肌张力亢进、智力障碍和痉挛。所有患者均出现视神经萎缩和面部畸形。 3名儿童的脑部影像学检查均显示严重的小脑萎缩、胼胝体变薄和皮质萎缩。没有观察到明显的髓磷脂或旋转缺陷。其中两名无关的患者分别在 5 岁和 8 岁时患上肾病综合征；第三名患者是同胞，7 岁时肾功能正常，无蛋白尿。一名肾病综合征患者出现慢性肾功能不全，5 岁时死亡。肾活检显示严重塌陷的局灶节段性肾小球硬化和肥大的足细胞，以及间质纤维化和肾小管扩张。另一例肾病综合征患者13岁时肾功能正常，无蛋白尿，但肾活检显示轻度局灶节段性肾小球硬化、足细胞肥大和部分肾小管间质病变。

本-奥姆兰等人（2015） 报道了 2 个姐妹，她们都是埃及近亲父母所生，她们都是 GAMOS。他们在婴儿期表现出严重的整体发育迟缓、缺乏言语的智力障碍、轻度小头畸形、轴向肌张力减退和无法行走、痉挛性四肢瘫痪、关节活动受限和足部畸形。面部畸形特征包括距离过远、内眦赘皮、大鼻子、鼻梁和鼻尖突出、宽嘴和斜视。两个女孩的生化特征均符合肾病综合征。脑成像显示脑室扩张、脑干小、胼胝体薄、髓鞘形成延迟和小脑发育不全，让人想起丹迪-沃克畸形。其他特征包括视神经萎缩、癫痫和脑电图异常。一名患者的面部和躯干出现色素减退、不发痒的皮肤斑块。

沃多皮茨等人（2015）报道了来自4个近亲家庭的5名GAMOS患者。 Steiss等人之前报道称，其中一名患者是一名女孩，父母是土耳其近亲所生（2005），他在 16 岁时患上了肾病综合征。所有患者的共同特征包括严重的智力障碍、言语能力差或缺失、轴性肌张力低下、小头畸形、喂养问题和小脑萎缩。更多变化的特征包括身材矮小、癫痫发作、共济失调、痉挛、肌张力障碍、行动不便、视神经萎缩、斜视、视网膜病变和脑萎缩。有一个家庭患有基底神经节变性。大多数患者有蛋白尿； 2 人在 2.5 岁和 17 岁时死于肾衰竭。然而，Vodopiutz 等人（2015） 强调了肾脏受累在发病年龄和肾脏疾病类型方面的家族间和家族内的高度变异性，并指出一些患者甚至可能没有肾脏疾病。

金克斯等人（2015）报道了 30 名阿米什患者，年龄从 1 岁到 28 岁不等，患有 GAMOS。患者在婴儿期就出现眼球震颤、与进行性视神经萎缩相关的视力障碍、易怒和小头畸形，并伴有精神运动发育严重迟缓。只有 10% 的人能够孤立坐着或行走。大多数出现锥体外系运动，伴有轴性肌张力障碍和肢体舞蹈症。约40%的儿童出现癫痫发作，脑电图显示背景减慢、多灶性尖波和棘波放电以及罕见的高度节律失常。脑部影像学显示弥漫性脑萎缩、胼胝体变薄、进行性小脑萎缩；未观察到脑回异常。此外，超过一半（57%）的患者在儿童早期出现类固醇抵抗性蛋白尿和进行性肾衰竭。 14 名患者（47%） 的死亡大多数是由于肾衰竭并发症造成的。 2例患者的神经病理检查显示脑小、小脑硬化、后脑小、胼胝体薄。大脑皮层显示正常分层。纹状体胆碱能中间神经元丧失、视神经萎缩和外侧膝状体核分层。小脑显示出颗粒细胞耗竭、伯格曼神经胶质增生以及小行星体和畸形树突树的浦肯野细胞传入神经阻滞的迹象。这些发现与小脑对神经系统的反馈的严重破坏是一致的，影响了视觉、感觉运动和认知系统。肾脏病理显示局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、基底膜增厚、足细胞足突消失、纤维化和肾小管萎缩。

临床变异性

梅加巴恩等人（2001）报道了一个黎巴嫩近交大家庭，其中 5 名儿童患有严重发育迟缓、精神运动迟缓、身材矮小、小脑痉挛性共济失调、小头畸形、视神经萎缩、言语缺陷、皮肤血管嗜锇模式异常和小脑萎缩。没有发现代谢疾病的证据，呼吸链复合体异常的分析也没有异常。作者认为这些患者代表了一种新型常染色体隐性遗传疾病。德拉格等人（2002） 指出，在受这种疾病影响的儿童皮肤活检中观察到的血管通常嗜锇模式的特殊倒置，他们称之为 CAMOS，从未被描述与常染色体隐性非进行性先天性共济失调有关。尽管这一观察结果的生物学和临床意义并不明显，但人们认为血管的异常超微结构可能阻止了血液与周围组织之间的正常交换，从而降低了血管通透性并改变了神经元细胞的产生和/或迁移。早期阶段。 Megarbane 等人报道了该家庭的后续行动（2001），沃多皮茨等人（2015） 指出，5 名患者中没有一人在 25 至 31 岁时出现肾脏受累。

▼ 遗传

Megarbane 等人报道的 CAMOS 在家庭中的遗传模式（2001） 以及 Colin 等人报道的家族中的 GAMOS（2014） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

Megarbane 等人报道，在黎巴嫩家族中使用血统同一性和 DNA 合并（即纯合性作图）（2001），德拉格等人（2002） 将 CAMOS 疾病位点对应到染色体 15q24-q26 上 3.6-cM 的区间。

▼ 分子遗传学

Colin 等人在来自 2 个不相关家庭的 3 名 GAMOS 患者中（2014） 在 WDR73 基因中发现了 2 个不同的纯合截短突变（616144.0001 和 616144.0002）。通过自合性作图和外显子组测序发现第一家族的突变；第二个突变是在一名患者身上发现的，该患者是由 30 名具有相似表型的无关个体组成的队列，这些个体接受了 WDR73 基因的直接测序。科林等人（2014） 提出证据表明 WDR73 在细胞周期中的微管网络调节中发挥作用，并表明 WDR73 功能丧失会导致神经元生长和大脑发育受损，以及肾脏中足细胞生长和维持受损。

两姐妹，父母是阿拉伯近亲，分别是GAMOS、Ben-Omran等人（2015） 鉴定出 WDR73 基因中的纯合截短突变（Q235X; 616144.0003）。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。斑马鱼中wdr73基因的吗啡啉敲低导致大脑生长和形态发生缺陷，而Q235X突变无法挽救wdr73缺失的斑马鱼的表型。研究结果表明，WDR73 在神经祖细胞增殖和分化中发挥重要作用，特别是在发育过程中。

在来自 5 个 GAMOS 家族的 10 个人中，Vodopiutz 等人（2015） 在 WDR73 基因（616144.0004-616144.0008） 中鉴定出 5 个不同的新型纯合突变，其中 2 个截短突变和 3 个错义突变。第一个家族的突变是通过纯合性作图和全外显子组测序的结合发现的。总体而言，51 名小脑萎缩和多种脑异常患者中有 3 名（5.9%）发现了 WDR73 突变，40 名临床诊断为 GAMOS 的患者中有 2 名（5%）发现了 WDR73 突变。这些突变与家族中的疾病分离，在外显子组测序计划和 ExAC 数据库中要么没有发现，要么发现的频率非常低。没有进行变体的功能研究。一些患者晚发或无肾脏受累，从而扩大了该疾病的表型谱。 Vodopiutz 等人报告的其中一个家庭（家庭 2）。 Megarbane 等人（2015）之前曾报道过（2001）和德拉格等人（2002）。在这个家庭中，尼古拉斯等人（2010） 鉴定了 ZNF592 基因（G1046R; 613624.0001） 中的纯合变异，最初被认为是导致该疾病的原因。沃多皮茨等人（2015） 得出结论，该家族（H347Y; 616144.0005） 中鉴定的 WDR73 突变是造成表型的原因，但不能排除 ZNF592 变体的贡献。

Jinks 等人在 27 名患有 GAMOS 的阿米什患者中进行了研究（2015） 鉴定出 WDR73 基因中的纯合截短突变（616144.0009）。该突变是通过连锁分析和外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，并与家族中的疾病分离。 WDR73 在患者成纤维细胞中表达较弱且呈胞浆状。患者成纤维细胞表现出生长和增殖缺陷，并伴有细胞周期异常进展和早期衰老。在间期以外的细胞周期的任何阶段都没有观察到突变细胞，并且这种生长缺陷可以通过野生型 WDR73 的表达来挽救。与野生型相比，截短的蛋白与微管蛋白和热休克蛋白的相互作用增加，表明这些相互作用的过度稳定可能阻碍正常的 WDR73 运动。 3.9-Mb 阿米什自合块包含 WHAMM 基因（612393） 中的第二个截短变体，这可能对表型有贡献；没有对该变体进行其他研究。

▼ 动物模型

本-奥姆兰等人（2015）发现wdr73在斑马鱼胚胎的中脑和后脑中表达。 wdr73 基因的吗啡啉敲低会导致发育迟缓的迹象，例如尾巴弯曲和/或截短、头部尺寸减小以及中脑和小脑的脑形态缺陷，包括脑室扩张和祖细胞减少。剩余的祖细胞异常地持续处于增殖状态，表明未能退出细胞周期，这与神经元分化缺陷有关。这些神经发育缺陷可以通过野生型wrd73来挽救。突变鱼还表现出色素沉着不足。