Hook 微管束缚蛋白 1; HOOK1

钩子，果蝇，同源物，1
HK1

HGNC 批准的基因符号：HOOK1

细胞遗传学位置：1p32.1 基因组坐标（GRCh38）：1:59,814,949-59,876,322（来自 NCBI）

▼ 说明

钩蛋白是胞质卷曲螺旋蛋白，含有保守的 N 端结构域（附着于微管）和更不同的 C 端结构域（介导与细胞器的结合）。果蝇 Hook 蛋白是内吞区室的一个组成部分（Walenta 等人总结，2001）。

▼ 克隆与表达

Kramer 和 Phistry（1999）利用与果蝇 Hook 基因的同源性，鉴定出包含全长人类 HOOK1 序列的 EST，他们将其称为 HK1。推导的 719 个氨基酸的蛋白质包含一个 N 端结构域、一个中央卷曲螺旋结构域和一个 C 端结构域。 HOOK1 与果蝇 Hook 蛋白有 33% 的同一性，在 N 端结构域具有最高的保守性。

通过蛋白质印迹分析，Walenta 等人（2001）确定在 HEK293 细胞中检测到的内源性 HOOK1 的表观分子质量约为 85 kD。内源性 HOOK1 定位于离散的点状亚细胞结构，这些结构通常与微管密切相关。

Tureci 等人通过消减杂交富集睾丸中高表达的转录本，然后用精原细胞瘤患者的抗体进行血清学表达筛查（2002）分离出 HOM-TES-83。他们表示 HOM-TES-83 可能是 Fly Hook 的人类直系同源物。 Northern印迹分析检测到HOM-TES-83在睾丸中高表达，而在所有其他检查的正常组织中表达较弱。

▼ 基因功能

Walenta 等人通过 HEK293 免疫沉淀物的蛋白质印迹分析（2001）确定 HOOK1 存在于一种蛋白质复合物中，该蛋白质复合物与包含 HOOK2（607824）和 HOOK3（607825）的复合物不同。通过微管旋转下降测定，他们确定全长 HOOK1 和 C 端截短突变体与微管结合。

内体/溶酶体跨膜蛋白 CLN3（607042）在 Batten 病中发生突变（CLN3/JNCL；204200）。先前的研究表明，CLN3 的酵母同源物 Btn1 的缺失会导致 Hook1 的酵母同源物 Btn2 的表达增加。卢罗等人（2004）发现 CLN3 的过度表达可能通过介导 Hook1 蛋白与微管的解离来诱导 HeLa 细胞中 Hook1 蛋白的聚集。体外结合测定显示 Hook1 和 CLN3 细胞质片段之间的相互作用较弱。 CLN3 缺陷的 JNCL 成纤维细胞中受体介导的内吞作用存在缺陷，将哺乳动物系统中的 CLN3、Hook1 和内吞作用联系起来。免疫共沉淀实验表明，Hook1 与内吞 Rab7（602298）、Rab9（300284）和 Rab11（605570）发生物理相互作用，表明 Hook1 在膜转移事件中发挥作用。卢罗等人（2004）提出 CLN3 功能、微管细胞骨架和内吞膜转移之间的联系。

通过蛋白质组学分析，Xu 等人（2008）表明 FTS（AKTIP; 608483）与 HOOK 蛋白相互作用，并且 HOOK 蛋白自身相互作用或与其他 HOOK 蛋白相互作用形成同源或异源复合物。 FTS 和 HOOK 蛋白之间的相互作用是由 HOOK 蛋白 C 末端附近的保守螺旋和 FTS 的中央 β-折叠区域介导的。 Hook-FTS 复合物主要通过 p107FHIP 与 FTS 的结合进一步与 p107-FHIP（FHIP1B；620229）组装形成 500-kD FHF 复合物。通过 FHF 复合物的 HOOK1 和 HOPS 复合物的 VPS18（608551）之间的相互作用，FHF 复合物与同型液泡蛋白分选（HOPS）复合物组装在一起。 FTS 通过 FHF 复合物和 HOPS 复合物之间的相互作用促进 VPS18 的囊泡聚集和/或融合，并且 FTS 是 EGF（131530）从早期内吞细胞器到晚期内吞细胞器的及时转运所必需的。

通过在大鼠海马神经元中表达显性失活哺乳动物 Rab5a（179512）突变体，Guo 等人（2016）证明 Rab5 调节转铁蛋白受体（TFR 或 TFRC；190010）和谷氨酸受体（参见 138251）的体细胞树突分选。 Rab5 通过促进逃逸到轴突中的 Tfr 群体的恢复来促进 Tfr 的体细胞树突极性，并且 Rab5 的这种 Tfr 恢复依赖于动力蛋白（参见 600112）-动力蛋白（参见 601143）。在修复过程中，至少包含 Hook1、Hook3 和 Fhip 的哺乳动物 FTS-HOOK-FHIP（FHF）复合物充当 Rab5 效应器，将包含 Rab5 的载体与动力蛋白-动力蛋白连接起来。 Fhip 以核苷酸依赖性方式直接与 Rab5a 相互作用，并且 Hook1、Hook3 和 Fhip 都是 Tfr 体细胞树突分选所必需的。

Mattera 等人通过 Pull-down、免疫沉淀和酵母 2 杂交分析（2020）表明异四聚体衔接蛋白复合物 4（AP4；参见 607244）与包含 FHIP、FTS、HOOK1、HOOK2 和 HOOK3 的 FHF 复合物相互作用。这种相互作用是通过 AP4 的 mu-4 亚基（AP4M1；602296）与 FHF 的 HOOK1 和 HOOK2 亚基之间的直接结合介导的。删除图谱显示，HOOK1 中的 2 个卷曲螺旋结构域对于与 mu-4 以及与 HOOK1 和 HOOK3 的相互作用是必要且充分的。 HOOK2 和 AP4 共定位于 Hela 细胞的核周区域。 FHF 亚基的敲低导致 AP4 和 ATG9A（612204）在 Hela 细胞中从核周区域向外围分散，表明 FHF 复合物与 AP4 相互作用，介导 AP4 及其货物 ATG9A 的核周分布。此外，ATG9A 的分散会影响 FHF 耗尽细胞中的自噬。

Christensen 等人通过 293T 细胞系的免疫沉淀和质谱分析（2021）表明不同的 FHIP 蛋白与不同的细胞相互作用组相关。此外，不同的 FHIP 蛋白与不同的 HOOK 相互作用，优先形成不同的 FHF 复合物：FHIP1A 和 FHIP1B 与 HOOK1 和 HOOK3 形成复合物，FHIP2A（617312）优先与 HOOK2 结合，FHIP2B 似乎能够与 HOOK1、HOOK2 形成复合物。，和HOOK3。这些 FHF 复合物与运动动力蛋白/动力蛋白复合物相关，其中 FHIP2A 优先与 HOOK2 相互作用，FHIP1B 与 HOOK3 相互作用，形成与运动动力蛋白/动力蛋白复合物相关的 FHF 复合物。 FHIP1B 或 FHIP2A 在各自基因缺陷的人 U2OS 细胞中的表达表明，FHIP1B 和 FHIP2A 与具有不同形态的微管相关货物共定位，以确定动力蛋白的货物特异性。 FHIP1B 充当 RAB5 特异性效应子，并通过与 GTP 结合的 RAB5B 直接相互作用与早期内体相关。相比之下，FHIP2A 主要与 HOOK2 形成复合物，将动力蛋白连接到 RAB1A（RAB1；179508）结合的内质网到高尔基管中间体。

▼ 基因结构

门多萨-卢贾比奥等人（2002）确定小鼠 Hook1 基因包含 22 个外显子，跨度超过 39 kb。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Mendoza-Lujambio 等人（2002）将 HOOK1 基因定位到染色体 1p32.1。他们利用 FISH 将小鼠 Hook1 基因定位到 4 号染色体 C5-D2 区域，这显示出与人类染色体 1p32.1 的同线性。

▼ 动物模型

门多萨-卢贾比奥等人（2002）确定“精子头部形状异常”。小鼠中的（azh）突变是由 Hook1 基因的外显子 10 和 11 缺失导致的无功能 Hook1 蛋白引起的。他们发现 Hook1 主要在单倍体雄性生殖细胞中表达。免疫组织化学分析表明，Hook1 负责微管 manchette 和鞭毛与细胞结构的连接。 Hook1 功能的丧失导致精子细胞内微管结构的异位定位，从而导致 azh 表型。