血幼素 BMP 受体； HJV

HEMOJUVELIN
HFE2

HGNC 批准的基因符号：HJV

细胞遗传学位置：1q21.1 基因组坐标（GRCh38）：1:146,017,470-146,021,735（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

通过定位克隆策略，Papanikolaou 等人（2004）在染色体 1q21（HFE2A; 602390）上与青少年血色素沉着症相关的区域内鉴定出 HJV 基因。 Papanikolaou 等人通过对人体组织进行 Northern 印迹分析（2004）发现血幼素转录物表达仅限于肝脏、心脏和骨骼肌，与铁调素（HAMP; 606464）相似，铁调素是一种与铁代谢有关的关键蛋白，在青少年血色素沉着症中发生突变，显示与 19q 的连锁。在这些组织中表达了初级 2.2-kb 转录物。血幼素由 4,265 bp 的基因转录成具有 5 个剪接异构体的全长转录物。最长转录本的推定全长蛋白质有 426 个氨基酸。血幼素含有多个与膜结合受体或分泌的多肽激素的功能一致的蛋白质基序。

▼ 基因功能

血幼素是骨形态发生蛋白（BMP；参见 112264）的共受体，抑制内源性 BMP 信号传导可降低铁调素表达并增加小鼠血清铁（Babitt 等人（2006, 2007））。 Andriopoulos 等人使用蛋白质下拉测定法（2009）证明了重组可溶性人 HJV 和 BMP6 之间的直接物理相互作用（112266）。小鼠腹腔注射 BMP6 导致肝脏铁调素 mRNA 表达增加，并以剂量依赖性方式降低血清铁和转铁蛋白（190000）饱和度。相反，抑制小鼠内源性 Bmp6 会降低铁调素表达并增加血清铁。安德里奥普洛斯等人（2009）得出结论，BMP6 是 HJV 配体，是铁调素表达和铁代谢的内源性调节因子。

▼ 测绘

HJV 基因定位于染色体 1q21（Papanikolaou 等，2004）。

▼ 分子遗传学

帕帕尼科拉乌等人（2004）在患有青少年血色病的 10 个希腊家庭、1 个加拿大家庭和 1 个法国家庭中发现了 HJV 基因中的 6 种不同的有害突变（HFE2A；602390）。在所有 3 个群体中均观察到一种突变，即 gly320 至 val（G320V；608374.0001），占已发现突变的三分之二。与 1q（HFE2A）连锁的家族中幼年血色病的临床和生化表型与与 19q（HFE2B; 613313）连锁的家族中的幼年血色素沉着病的临床和生化表型没有区别，其中编码铁调素（HAMP; 606464）的基因是突变的。帕帕尼科拉乌等人（2004）发现血幼素的有害突变降低了铁调素水平，尽管铁超载通常会诱导铁调素表达。这些和其他结果表明，HJV 作为铁调素表达的调节剂，尽管在没有肝活检来测量铁调素 mRNA 水平的情况下不可能区分 HJV 的转录前作用和转录后作用甚至翻译后作用。

兰扎拉等人（2004）回顾了 1q 连锁青少年血色病中 HJV 基因突变谱。

李等人（2004）解决了 HJV 突变是否可能影响成人发病的血色素沉着病（235200）患者的表型（无论是否有 HFE 基因突变（613609））的问题。他们对 133 名铁超负荷患者的 HJV 完整编码序列进行了测序。一名严重铁超负荷患者被发现是 HJV 突变的复合杂合子：G320V（608374.0001）和 cys321 至 ter（C321W; 608374.0007）。

Le Gac 等人在 310 名具有 C282Y 突变（613609.0001）纯合性的 HFE 患者中（2004）发现 9 名患者具有额外的杂合 HJV 突变，包括之前描述的 L101P（608374.0006）和 G320V（608374.0001）突变。其中 8 名患者的铁指数似乎比在性别和年龄匹配的无 HJV 突变的 C282Y 纯合子中观察到的铁指数更严重。 6 名具有 HJV 突变的男性的平均血清铁蛋白浓度显着高于没有 HJV 突变的 C282Y 纯合男性。

Wallace 和 Subramaniam（2016）回顾了之前与任何形式的遗传性血色素沉着病相关的 161 个变异，发现其中 43 个变异出现在下一代序列公共数据库中，包括 ESP、1000 基因组计划和 ExAC。 HFE 中 C282Y 突变的频率（613609.0001）与之前对类似人群的估计相匹配。在非 HFE 形式的铁过载中，TFR2（604720）、HFE2 和 HAMP（606464）相关形式极为罕见，致病等位基因频率在 0.00007 至 0.0005 范围内。然而，在几个人群中发现了 SLC40A1（604653）变异（致病等位基因频率为 0.0004），在非洲人中最为普遍。

▼ 动物模型

尼德科夫勒等人（2005）发现 Hjv 在小鼠肝脏中通过汇管周围肝细胞表达。 Hjv -/- 小鼠表现出铁超载，并且无法响应饮食或注射铁表达铁调素。然而，这些小鼠保留了上调铁调素的能力，以响应脂多糖或其下游产物 Il6（147620）和 Tnf-α（TNF; 191160）诱导的急性炎症。在野生型小鼠中，炎症的诱导导致肝脏中 Hjv 表达下调，但骨骼肌中则不然。尼德科夫勒等人（2005）得出结论，炎症期间肝脏 HJV 的下调可能会导致铁感应的暂时消除。

黄等人（2005）发现Hjv -/- 小鼠的肝脏、胰腺和心脏中的铁迅速积累，但脾脏中的铁含量下降。与人类患者的研究结果相反，Huang 等人（2005）没有检测到生育力异常，也没有明显的心脏或内分泌异常，这表明小鼠对终末器官损伤具有更强的抵抗力。肝铁调素表达显着降低，肠上皮细胞和巨噬细胞中铁蛋白水平升高。黄等人（2005）提出青少年血色素沉着症是由铁调素调节受损和随之而来的铁蛋白过度表达引起的。

勒努瓦等人（2011）发现小鼠中 Bmp6 和 Tmprss6（609862）的双重敲除可以挽救 Tmprss6 -/- 小鼠中观察到的缺铁性贫血，尽管铁调素表达受到与 Bmp6 -/- 小鼠相同程度的抑制。 Tmprss6 -/- 小鼠中 Bmp6 杂合缺失通过降低铁调素基因表达和增加血浆和肝脏铁水平部分纠正了全身铁稳态。勒努瓦等人（2011）得出结论，BMP6 是 HJV 的生理配体，TMPRSS6 对 HJV 膜表达的调节严格控制 BMP6 信号传导。

Jenkitkasemwong 等人（2015）发现 Slc39a14 的缺失可以防止 Hfe -/- 和 Hfe2 -/- 血色素沉着症小鼠模型中的肝铁过载。然而，Slc39a14 的缺失并不能阻止 Hfe -/- 或 Hfe2 -/- 小鼠其他组织和细胞中的铁积累，而是导致与单敲除小鼠或野生型小鼠相比铁积累模式的改变。 Jenkitkasemwong 等人（2015）得出结论，SLC39A14 是遗传性血色素沉着症中肝铁过载的发生所必需的。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 2A 型血色病
遗传性血色病，包括
HJV、GLY320VAL

Papanikolaou 等人在 10 个患有青少年血色素沉着病（HFE2A; 602390）的希腊家庭中，有 7 个家庭进行了研究（2004）在 HJV 基因中发现了一个纯合的 gly320-to-val（G320V）突变。受影响的个体具有共同的希腊单倍型。在 1 个加拿大和 1 个法国患有青少年血色病的家庭中也发现了相同的突变。在 1 个希腊家族中，G320V 突变处于 arg326 到 ter（R326X; 608374.0002）的复合杂合状态，在 1 个加拿大家族中，G320V 处于 ile222 到 asn（I222N; 608374.0003）的复合杂合状态。

Lee 等人在一名 30 岁时被诊断患有遗传性血色素沉着病（HFE1; 235200）的白人女性中，当时她出现进行性疲劳和更年期提前（2004）鉴定了 HJV 基因突变的复合杂合性：G320V 和 cys321 至 trp（C321W; 608374.0007）。诊断出垂体功能不全，皮肤色素深沉，血清铁、总铁结合力以及转铁蛋白饱和度升高。该患者曾有过两次正常怀孕经历，最后一次是在她21岁时；她23岁时出现闭经。她的病史还包括成年后大部分时间接受甲状腺素治疗的甲状腺功能减退症。她从成年初期就患有多种牙齿问题，需要种植牙。她在 59 岁时患上了 II 型糖尿病（125853），并通过口服降糖药得到控制。

Rivard 等人之前对来自魁北克 Saguenay-Lac-Saint-Jean 偏远地区 12 个家庭的 17 名青少年血色病（JH）患者进行了研究（2003），兰扎拉等人（2004）鉴定了 G320V 突变的纯合性。然而，在研究中的13名无关的意大利JH患者中，唯一的G320V纯合子很可能有希腊血统，因为他生活在意大利南部地区，那里仍然讲着类似希腊语的方言。

Gehrke 等人在来自 6 个不相关的中欧家庭（来自德国、斯洛伐克和克罗地亚）的 7 名 JH 患者中，有 6 名是 JH 患者（2005）鉴定了 4 名患者的 G320V 突变纯合性和 2 名患者的 G320V 复合杂合性和 4 bp 缺失（608374.0008）。格尔克等人（2005）得出的结论是，JH 的遗传背景可能比最初认为的更加同质。 Gehrke 等人在一名克罗地亚患者中发现了最严重的表型，包括肝硬化、严重扩张型心肌病和性腺功能减退症（2005）还在 HFE 基因（613609.0001）中发现了杂合 C282Y 突变，并表明 HFE 突变可能影响 HJV 相关 JH 的表型表达。

Brakensiek 等人在一名 21 岁的血色素沉着症男性患者中，因心输出量低和多器官衰竭而死亡（2009）鉴定了 HJV 基因中 G320V 突变的纯合性，以及 HFE 基因中 H63D（613609.0002）和 S65C（613609.0003）突变的复合杂合性。布雷肯西克等人（2009）表明该患者临床病程的严重程度可能与复杂的基因型有关。

.0002 2A 型血色病
HJV，ARG326TER

Papanikolaou 等人讨论了在青少年血色素沉着病（HFE2A; 602390）患者中以复合杂合状态发现的 HJV 基因中的 arg326-to-ter（R326X）突变（2004），参见 608374.0001。

.0003 2A 型血色病
HJV，ILE222ASN

Papanikolaou 等人讨论了在青少年血色素沉着病（HFE2A; 602390）患者中以复合杂合状态发现的 HJV 基因中的 ile222-to-asn（I222N）（2004），参见 608374.0001。

.0004 2A 型血色病
HJV，ILE281THR

在一个希腊家庭中，Papanikolaou 等人（2004）发现 1 名青少年血色病患者（HFE2A；602390）的 HJV 基因中存在 ile281 至 thr（I281T）突变纯合子。

讨论黄等人在青少年血色素沉着病患者中发现的复合杂合状态的 HJV 基因 I281T 突变（2004），参见 608374.0007。

.0005 2A 型血色病
HJV，CYS80ARG

Barton 等人先前报道，患有青少年血色病（HFE2A；602390）的亲属中受影响的成员（2002），李等人（2004）鉴定了 HJV 基因中的 238T-C 转变，导致 cys80 到 arg（C80R）取代，在具有 302T-C 转变的复合杂合性中，导致 leu101 到 pro 取代（L101P; 608374.0006 ）。值得注意的是，在该家族的另一个分支中，受影响的成员是 L101P 突变的纯合子。

.0006 2A 型血色病
HJV、LEU101PRO

Lee 等人讨论了在青少年血色素沉着病（HFE2A; 602390）患者中以复合杂合状态发现的 HJV 基因中的 leu101-to-pro（L101P）突变（2004），参见 608374.0005。

.0007 2A 型血色病
遗传性血色病，包括
HJV，CYS321TER

Lee 等人讨论了 HJV 基因中的 cys321-to-ter（C321X）突变，该突变在遗传性血色素沉着病（HFE1; 235200）患者的复合杂合状态下被发现（2004），参见 608374.0001。

Huang 等人对一名患有青少年血色病（HFE2A；602390）的 19 岁中国学生进行了研究，该学生有 1 周的心悸、胸痛和呼吸困难病史（2004）鉴定了 HJV 基因突变的复合杂合性：C321X 突变和 ile281-to-ter 突变（I281T; 608374.0004），分别遗传自母亲和父亲。母体 HJV 基因还包含与 C321X 顺式的 gln6-to-his（Q6H）变体。由于他们没有分析 Q6H 变体的人群特异性对照，Huang 等人（2004）不知道它是否具有功能意义；然而，他们指出该位置在大鼠血幼素蛋白中并不保守。该患者有明显的牛皮癣和继发性闭经病史，月经开始于 11 ，月经停止于 14 岁。初步检查显示肤色呈绿灰色、肝肿大和心房颤动。超声心动图显示扩张型心肌病，射血分数为 20%。父母没有血缘关系。父亲也患有牛皮癣。

.0008 2A 型血色病
HJV、4-BP DEL、NT980

Gehrke 等人在 2 名患有青少年血色素沉着症（HFE2A; 602390）的斯洛伐克同胞中（2005）鉴定了 G320V（608374.0001）突变的复合杂合性和 HJV 基因中核苷酸 980 处的 4 bp 缺失，预计会导致残基 337 处的过早终止密码子。

.0009 2A 型血色病
HJV，ARG54TER

Murugan 等人在一名患有青少年血色病（HFE2A; 602390）的非洲裔美国男子中（2008）鉴定了 HJV 基因外显子 3 中的纯合 160A-T 颠换，导致高度保守区域中的 arg54-to-ter（R54X）取代。他在 4 岁时就很早就发病，并在 23 岁时患上肝硬化。然而，不存在心肌病和低促性腺激素性性腺功能减退症。他的祖父母来自多巴哥和格林纳达，外祖父母来自特立尼达和格林纳达。没有近亲结婚、铁超载、高加索人或白人混血的家族史。他的父母和妹妹有正常的铁表型。