高苯丙氨酸血症，BH4 缺乏，B； HPABH4B

GTP 环水解酶 I 缺乏导致高苯丙氨酸血症、四氢生物蝶呤缺乏
GTP 环水解酶 I 缺乏症

此条目中涉及的其他实体：
肌张力障碍、多巴反应性、伴或不伴高苯丙氨酸血症、常染色体隐性遗传

四氢生物蝶呤（BH4）缺陷型高苯丙氨酸血症（HPA） B（HPABH4B）是由编码 GTP 环化水解酶 I（GCH1; 600225）的基因突变引起的。伴有或不伴有高苯丙氨酸血症的常染色体隐性多巴反应性肌张力障碍是由同一基因突变引起的。

多巴反应性肌张力障碍 5（DYT5；128230）是一种由 GCH1 基因杂合突变引起的等位基因疾病。

有关 BH4 缺陷型高苯丙氨酸血症的一般表型描述和遗传异质性讨论，请参阅 HPABH4A（261640）。

▼ 临床特征

尼德维塞尔等人（1984）报道一名4岁女孩，患有高苯丙氨酸血症，严重发育迟缓，躯干肌张力严重减退，四肢肌张力过高，抽搐，经常出现高热，但无感染。新蝶呤、生物蝶呤、蝶呤、异黄蝶呤、多巴胺和血清素的尿排泄量非常低，尽管它们的相对比例正常。脊髓液显示低浓度的高香草酸、5-羟基吲哚乙酸、新蝶呤和生物蝶呤。口服 L-赤型四氢生物蝶呤（但不是右旋异构体）可在 4 小时内使血清苯丙氨酸水平恢复正常。没有发现免疫系统缺陷。患者的父母是堂兄弟姐妹，提示为常染色体隐性遗传。肝活检显示 GTP 环化水解酶 I 缺乏。父母的植物血凝素刺激的淋巴细胞显示酶活性水平介于零（在孩子的淋巴细胞中）和正常之间。

内勒等人（1987）对一名 4 个月大的婴儿诊断出 GTP 环水解酶 I 缺乏症，该婴儿出生时苯丙酮尿症（PKU; 261600）格思里（Guthrie）试验呈阳性，导致开始饮食治疗。然而，尿蝶啶筛查辅助因子变异体显示新蝶呤和生物蝶呤水平极低。通过 BH4 负载研究和肝脏 GTP 环水解酶 I 活性测定证实了诊断。

一之濑等人（1995）报道了一名女婴因 GTP1 缺乏而患有 BH4 依赖性高苯丙氨酸血症。她在出生第一周就出现了喂养问题、吸吮不良和肌张力差，后来表现出发育迟缓。 2岁时，她无法行走，并出现癫痫发作和舞蹈手足徐动症。尿蝶呤显示新蝶呤和生物蝶呤严重缺乏。她10岁时去世。

布劳等人（1995）描述了一名男婴，在新生儿 PKU 筛查项目中未检测到 GCH1 缺陷。特征性临床表型在 5 个月大时出现：血浆苯丙氨酸升高、尿蝶呤检测不到、肝活检中 GCH1 酶活性缺失。患者在 4 个月大时首次发现发育迟缓。当时，神经系统检查结果包括全身肌张力减退和阵挛运动。 4.5个月后，检查发现发育迟缓，伴有全身肌张力低下和肌张力障碍帕金森样运动，伴有大范围震颤，尤其是上肢和头部。当患者9个月大时，开始BH4和神经递质替代治疗，并停止低苯丙氨酸饮食。一个月后，观察到意向性震颤和肌张力障碍运动减少，但轴向肌张力低下仍然存在。当患者15个月大时，经过6个月的治疗，轻微的轴性肌张力低下持续存在，但意向性震颤和张力障碍运动完全消失。使用左旋多巴和5-羟色氨酸来控制脑脊液神经递质水平。

常染色体隐性多巴反应性肌张力障碍伴或不伴高苯丙氨酸血症

古川等人（1998）描述了一种表型，他们称之为“肌张力障碍伴运动延迟”，其严重程度介于伴有新蝶呤缺乏的严重常染色体隐性高苯丙氨酸血症和伴有昼夜波动的轻度濑川肌张力障碍-帕金森病之间（DYT5；128230）。在这种中间表型中，存在明显的运动迟缓，但没有智力障碍，并且只有极少的高苯丙氨酸血症（如果有的话）。古川等人（1998）报道了一名患有肌张力障碍并运动迟缓的 6 岁女孩，她被发现是 GCH1 基因 2 个突变的复合杂合子（600225.0010; 600225.0011）。在她的母亲、外祖母和曾祖母中也发现了母体等位基因，她们都患有进行性肌张力障碍，并伴有昼夜变化。第二个突变遗传自她无症状的父亲。先证者对四氢生物蝶呤和左旋多巴的治疗有反应。第二名无关的 17 岁男性患有肌张力障碍并运动迟缓，也被发现为 GCH1 突变复合杂合子（600225.0012; 600225.0013）。他直到 4 岁才能够行走，此时除了轻度构音障碍外语言正常。在4岁到6岁之间，患者先前获得的运动和言语功能恶化，随后他只能坐在轮椅上并变得哑巴。

胡等人（1999）描述了一名患有进行性多巴反应性肌张力障碍的女孩，其从 2 岁零 8 个月开始出现昼夜波动。血浆苯丙氨酸正常。遗传分析发现 GCH1 基因存在纯合突变（R249S；600225.0016）。未受影响的父母均为突变杂合子。数据表明，具有隐性 GCH1 突变的患者不一定患有高苯丙氨酸血症，尽管他们可能会出现运动障碍。

纳尔多奇等人（2003）报道了同卵双胞胎女孩从生命的最初几个月起就表现出四肢僵硬和震颤，并伴有昼夜波动，这与 GCH1 基因纯合突变有关（P199A; 600225.0022）。一名女孩还患有长期全身性肌张力障碍性痉挛，伴有角弓反张、下肢过度伸展和手臂过度旋前，也有昼夜波动。认知发展正常。 6个月大时，这些女孩表现出运动发育迟缓，但认知能力正常、僵硬、四肢不规则和心律失常性运动亢进，以及对称性反射亢进，但没有伸肌足底反应。实验室结果正常，两人均未出现高苯丙氨酸血症。左旋多巴治疗带来了显着的临床改善，两人在 15 岁时的神经系统检查几乎正常，除了轻微的反射亢进和低于正常的智商。父母均没有任何迹象或症状表明 GCH1 缺乏。纳尔多奇等人（2003）将这一发现解释为扩大了与隐性 GCH1 突变相关的临床表型，将新生儿出现运动障碍但不伴有高苯丙氨酸血症的患者纳入其中。

▼ 分子遗传学

BH4 缺乏型高苯丙氨酸血症 B

Blau 等人在一名因 GCH1 缺乏而患有 HPA 的男性婴儿中（1995）鉴定出 GCH1 基因中的纯合突变（600225.0017）。

Ichinose 等人在患有 BH4 缺乏 HPA 的女婴中进行了研究（1995）鉴定出 GCH1 基因中的纯合突变（600225.0020）。

常染色体隐性多巴反应性肌张力障碍伴或不伴高苯丙氨酸血症

古川等人（1998），Hwu 等人（1999）和 Nardocci 等人（2003）在伴有或不伴有高苯丙氨酸血症的多巴反应性肌张力障碍患者中鉴定出纯合或复合杂合突变（参见例如600225.0010、600225.0016和600225.0022）。

▼ 动物模型

hph1 小鼠表现出高苯丙氨酸血症和 GTP 环化水解酶 I 活性降低（McDonald 等，1988）。海兰等人（2003）发现 hph1 小鼠大脑中 BH4、儿茶酚胺、血清素及其代谢物水平较低，纹状体内酪氨酸羟化酶蛋白水平较低。这些发现与 GCH1 基因突变的人类患者的神经化学发现相似，表明 hph1 小鼠是 GCH1 缺陷的良好模型系统。