NEUROBEACHIN-LIKE 2; NBEAL2

KIAA0540

HGNC 批准的基因符号：NBEAL2

细胞遗传学位置：3p21.31 基因组坐标（GRCh38）：3:46,979,666-47,009,701（来自 NCBI）

▼ 说明

NBEAL2 属于包含 BEACH（米色和 CHS1）结构域的蛋白家族，其中包括 NBEAL1（609816）、neurobeachin（NBEA；604889）、CHS1（LYST；606897）和 LRBA（606453）。 NBEAL2 预计在巨核细胞的 α 颗粒生物发生中发挥作用（Gunay-Aygun 等人，2011；Albers 等人，2011；Kahr 等人，2011）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从大小分级的人脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（1998）克隆了NBEAL2，他们将其命名为KIAA0540。推导的 1,113 个氨基酸蛋白与人类米色样蛋白（BGL 或 LRBA；606453）具有弱相似性。 RT-PCR 分析检测到所有检查组织中都有不同的 NBEAL2 表达。表达在肺、肾和胸腺中最高，在脑、脾和睾丸中最低，在所有其他组织中居中。

通过数据库分析，Gunay-Aygun 等人（2011）鉴定了 15 个 NBEAL2 mRNA 转录本，其中至少 7 个是蛋白质编码。全长 2,754 个氨基酸的 NBEAL2 蛋白在其 N 端半部具有犰狳（ARM；参见 611226）型折叠，在其 C 端半部具有 BEACH 结构域和 WD40 重复序列。 RT-PCR 检测到全血和所有检查的造血细胞类型（包括巨核细胞和血小板）中大多数 NBEAL2 转录物的可变表达。对分离的正常人血小板的电子显微镜分析揭示了 NBEAL2 与致密肾小管系统和内质网标记物的共定位。

通过数据库分析，Albers 等人（2011）发现NBEAL2在造血细胞中表达，但在成人或胎儿大脑中不表达。在8种血系和血小板中，NBEAL2在巨核细胞和粒细胞中表达最高，并且在巨核细胞生成过程中表达上调。

卡尔等人（2011）指出，2,754 个氨基酸的 NBEAL2 蛋白的计算分子量为 302.5 kD。除了 BEACH 结构域和 WD40 重复序列之外，NBEAL2 还具有刀豆蛋白 A 样凝集素结构域和血小板-白细胞C 激酶底物（PLEK; 173570）同源结构域。

▼ 基因结构

古奈-艾贡等人（2011）确定NBEAL2基因包含54个外显子。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析，Nagase 等人。 Gunay-Aygun 等人（1998）将 NBEAL2 基因对应到 3 号染色体。通过基因组序列分析，Gunay-Aygun 等人（2011）将 NBEAL2 基因定位在染色体 3p22.1-p21.1 上的灰色血小板综合征（GPS; 139090）基因座内。阿尔伯斯等人（2011）和卡尔等人（2011）指出 NBEAL2 基因对应到染色体 3p21。

▼ 分子遗传学

Gunay-Aygun 等人同时且孤立地（2011），阿尔伯斯等人（2011）和卡尔等人（2011）在灰血小板综合征（GPS; 139090）患者中发现了 NBEAL2 基因的双等位基因突变，这是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征是轻度至中度出血倾向、中度血小板减少以及血小板 α 颗粒和血小板明显减少或缺失。 α-颗粒中所含的蛋白质。 Gunay-Aygun 等人使用 3p21 位点的外显子组测序（2011）在 15 名与 3p21 基因座相关的无关疾病患者中鉴定出 NBEAL2 基因纯合或复合杂合突变（参见例如 614169.0001-614169.0003）（Gunay-Aygun 等人，2010）。有 5 个错义、3 个无义、4 个移码突变和 3 个剪接位点突变。在 629 个对照基因组或 100 个对照个体中未发现突变。没有明显的基因型/表型相关性。阿尔伯斯等人（2011）还使用 3p21 位点的外显子组测序来鉴定 4 个 GPS 家族受影响成员的纯合或复合杂合 NBEAL2 突变（参见例如 614169.0003-614169.0005）。突变发生在整个基因中。卡尔等人（2011）使用血小板衍生的 mRNA 鉴定出 GPS 患者的 NBEAL2 基因突变。基因测序鉴定出 3 个患有该疾病的家庭的受影响个体中存在双等位基因突变（参见例如 614169.0006 和 614169.0007）。其中一个家庭是巴基斯坦人，一个家庭是美洲原住民，第三个家庭是美洲原住民/墨西哥人。所有作者都指出，NBEAL2 属于参与膜动力学和细胞内囊泡转移的蛋白质家族。其中一种蛋白 LYST（606897）是 Chediak-Higashi 综合征（CHS; 214500）的突变蛋白，其特征是血小板颗粒和其他溶酶体相关细胞器存在缺陷。研究结果表明 NBEAL2 对于血小板 α 颗粒的发育至关重要。

▼ 动物模型

阿尔伯斯等人（2011）发现通过吗啉代寡核苷酸敲除斑马鱼 Nbeal2 会导致 41% 的胚胎自发尾部出血。吗啡啉敲低导致血小板完全消失，血小板相当于斑马鱼的血小板，而成熟的红细胞则不受影响。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 灰血小板综合症
NBEAL2、ARG901TER

Gunay-Aygun 等人在一名患有灰血小板综合征的穆斯林贝都因患者（GPS; 139090）中进行了研究（2011）在 NBEAL2 基因的外显子 19 中发现了纯合 2701C-T 转变，导致 arg901 到 ter（R901X）的取代。患者有中度出血。

.0002 灰血小板综合症
NBEAL2、SER294TER

Gunay-Aygun 等人在一名患有灰血小板综合征的门诺派患者中（GPS; 139090）（2011）在 NBEAL2 基因的外显子 8 中发现了纯合的 881C-G 颠换，导致了 ser294 到 ter（S294X）的取代。患者出现严重出血。

.0003 灰血小板综合症
NBEAL2、LEU388PRO

Gunay-Aygun 等人在一名因灰血小板综合征导致中度出血的法国患者中（GPS；139090）（2011）在 NBEAL2 基因的外显子 11 中发现了纯合 1163T-C 转变，导致高度保守的残基处由 leu388 变为 pro（L388P）。

阿尔伯斯等人（2011）在 GPS 患者中发现了纯合 L388P 突变。

.0004 灰血小板综合症
NBEAL2、GLU643VAL

Albers 等人在 3 名因灰血小板综合征导致中度出血的同胞中（GPS; 139090）（2011）鉴定了 NBEAL2 基因中 2 个突变的复合杂合性：A 到 T 的颠换导致 glu643 到 val（E643V）取代，C 到 T 的转换导致 pro2100 到 leu（P2100L; 614169.0005） BEACH 域中的替换。两种取代都发生在高度保守的区域。未受影响的母亲是 E643V 取代杂合子，但无法获得父亲的 DNA。

.0005 灰血小板综合症
NBEAL2、PRO2100LEU

Albers 等人讨论了 NBEAL2 基因中的 pro2100-to-leu（P2100L）突变，该突变在因灰血小板综合征（GPS; 139090）引起的中度出血患者的复合杂合状态中发现（2011），参见 614169.0004。

.0006 灰血小板综合症
NBEAL2、TRP607TER

Kahr 等人在患有灰血小板综合征（GPS; 139090）的美洲原住民家庭中受影响的成员中（2011）鉴定出 NBEAL2 基因外显子 13 中的纯合 1820G-A 转换，导致 trp607 至 ter（W607X）取代。来自患有该疾病的第二个家庭的两名同胞为 W607X 复合杂合子，且外显子 33 中存在 1 bp 重复（5413dupG；614169.0007）。未受影响的母亲是美洲原住民，携带 W607X 突变，而未受影响的父亲是墨西哥裔，携带重复。

.0007 灰血小板综合症
NBEAL2，1-BP DUP，5413G

Kahr 等人讨论了在灰色血小板综合征（GPS; 139090）患者复合杂合状态下发现的 NBEAL2 基因中的 1-bp 重复（5413dupG）（2011），参见 614169.0006。