神经酰胺合成酶 1； CERS1

LAG1，酿酒酵母，同源物，1； LASS1
GDF1 的上游； UOG1

HGNC 批准的基因符号：CERS1

细胞遗传学位置：19p13.11 基因组坐标（GRCh38）：19:18,868,545-18,896,982（来自 NCBI）

▼ 说明

CERS1 基因编码神经酰胺合酶-1，这是一种位于内质网（ER）胞浆小叶中的跨膜蛋白，可催化 C18（二氢）神经酰胺。它在中枢神经系统的神经元中高度表达（Zhao et al., 2011 和 Vanni et al., 2014 总结）。

▼ 克隆与表达

长寿保证基因 1（Lag1）优先在年轻酵母中表达，即经历了少量细胞分裂的酵母细胞。 Jiang 等人通过使用酵母 Lag1 探针和简并 PCR 引物筛选基因组和 cDNA 文库，然后进行数据库搜索（1998）鉴定了编码 LASS1 的 cDNA。 LASS1 之前已被 Lee（1991）识别，他将其命名为 UOG1，表示 GDF1（602880）的上游。 Lee（1991）表明人类和小鼠 UOG1 蛋白的潜在 350 个氨基酸有 81% 相同。江等人（1998）确定推导的 LASS1 蛋白包含一个保守的 52 个残基序列，称为 Lag1 基序，以及一个跨膜结构域。互补分析表明，尽管氨基酸同源性有限，但 LASS1（而非类似基因 TRAM（605190））可以替代酵母 Lag1。 Northern 印迹分析揭示了 3.0-kb 转录物在大脑、骨骼肌和睾丸以及胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤细胞系中的表达

▼ 基因功能

文卡塔拉曼等人（2002）将小鼠 Uog1 瞬时转染到人胚胎肾 293T 细胞中，观察到神经酰胺合成增加，这对伏马菌素 B1 抑制具有抵抗力。神经酰胺随后优先进入中性鞘糖脂，但不进入神经节苷脂。电喷雾串联质谱证实鞘脂含量升高，并揭示 Uog1 转染细胞的神经酰胺和中性糖鞘脂主要含有硬脂酸（C18）。 Uog1 转染细胞的体外测定表明，当使用硬脂酰辅酶 A 而不是棕榈酰辅酶 A 作为底物时，神经酰胺合酶活性升高。文卡塔拉曼等人（2002）表明UOG1 参与哺乳动物细胞中N-硬脂酰-二氢鞘氨醇（C18-（二氢）神经酰胺）合成的调节。他们表示，这是首次证明细胞可以由于单基因产物表达增加而合成具有高度脂肪酸选择性的神经酰胺。

科伊巴西等人（2004）测量了 32 个人类头颈鳞状细胞癌（HNSCC; 275355）和 10 个非鳞状头颈癌肿瘤组织中的内源性长链神经酰胺，发现 C（18:0）-神经酰胺在大多数人中选择性下调。 HNSCC 肿瘤组织，但不包括 HNSCC 患者的非鳞状肿瘤组织或邻近非癌组织。 HNSCC 细胞系中 LASS1 的过度表达导致 C（18:0）-神经酰胺水平增加 2 倍，达到与正常头颈部组织相似的浓度，并与细胞生长抑制 70% 至 80% 相关。科伊巴西等人（2004）得出结论，LASS1 和 C（18:0）-神经酰胺在调节头颈鳞状细胞癌的生长中具有生物学作用。

▼ 基因结构

Jiang 等人通过 PCR 筛选 BAC 文库（1998）确定 LASS1 基因包含 8 个外显子，跨度约为 30 kb。翻译起始密码子位于富含 GC 的区域。没有TATA框子。

▼ 测绘

使用 FISH，Jiang 等人（1998）将 LASS1 基因定位到染色体 19p12。

▼ 分子遗传学

4 名阿尔及利亚血统的同胞患有进行性肌阵挛性癫痫 8（EPM8; 616230），最初由 Ferlazzo 等人报道（2009），瓦尼等人（2014）在 CERS1 基因（H183Q; 606919.0001）中发现了一个纯合错义突变，该突变与该家族中的疾病分离。体外细胞功能表达测定表明，该突变导致 C18-神经酰胺生物合成减少，表明 CERS1 酶功能下降。小鼠神经母细胞瘤细胞中 Cers1 的敲低会引发 ER 应激、未折叠蛋白反应和细胞凋亡，这表明神经变性的机制。

Godeiro 等人通过对一名携带 EPM8 的 22 岁巴西男性进行全外显子组测序（2018）鉴定了 CERS1 基因中的纯合错义突变（R255C; 606919.0002）。父母的突变是杂合的。功能研究未见报道。

▼ 动物模型

赵等人（2011）确定“退缩者”（fln）小鼠自发突变是由 Cers1 基因纯合截短突变引起的。突变小鼠比正常小鼠小并且过度活跃。从三周大开始，他们表现出进行性小脑共济失调，伴有神经元损失和小脑树突乔木尺寸减小。该表型可以通过野生型基因的表达来挽救。另一种自发的小鼠突变体“toppler”（to），显示出与 fln 小鼠的表型相似性，并且这些疾病被证明是等位基因的。两只突变小鼠的大脑匀浆显示 Cers1 酶活性降低、C18 神经酰胺减少、总神经酰胺减少约 50%，这对大脑具有高度特异性。突变小鼠的大脑还显示出神经元内自发荧光脂褐素和泛素化蛋白的广泛沉积，在脑干和小脑中含量特别高。研究结果表明，神经酰胺合成的减少可以诱导体内神经元细胞死亡。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 癫痫，进行性肌阵挛，8
CERS1、HIS183GLN

4 名阿尔及利亚血统的同胞患有进行性肌阵挛性癫痫 8（EPM8; 616230），最初由 Ferlazzo 等人报道（2009），瓦尼等人（2014）鉴定了 CERS1 基因中的纯合 c.549C-G 颠换，导致高度保守残基处发生 his183 至 gln（H183Q）取代。该突变是通过纯合性作图和基因组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，并与家族中的疾病分离。它根据 dbSNP（版本 138）、1000 基因组计划和外显子组测序计划数据库进行筛选。将突变转染到 HeLa 细胞中表明，突变蛋白得到表达并正确定位于 ER，但与野生型相比，CERS1 酶活性受损。

.0002 癫痫，进行性肌阵挛，8
CERS1、ARG255CYS

Godeiro 等人对一名患有进行性肌阵挛性癫痫 8（EPM8; 616230）的 22 岁巴西男子进行了研究（2018）鉴定了 CERS1 基因中的纯合 arg255-to-cys（R255C）取代。通过全外显子组测序鉴定出的突变在父母中以杂合状态存在。功能研究未见报道。