CDAGS综合征

颅缝早闭、肛门异常和汗孔角化症
帽子综合症

有证据表明 CDAGS 综合征（CDAGS）是由染色体 22q13 上的 RNU12 基因（620204）的复合杂合突变引起。

▼ 说明

CDAGS 综合征的特征是颅缝早闭和锁骨发育不全、囟门延迟闭合、肛门和泌尿生殖系统异常以及汗孔角化病变皮疹（Mendoza-Londono 等，2005）。

▼ 临床特征

法官等人（1990）报道了一名 13 个月大的男孩，出生时由于冠状缝和矢状缝融合而患有颅缝早闭，以及尿道下裂、直肠前移和双侧第四脚趾内弯。 1 个月大时，他脸上出现皮疹，并扩散到四肢和会阴。 6 个月大时的检查显示，面部、四肢和会阴出现对称性非瘙痒性皮疹，躯干不受影响。病变是界限清楚的红斑角化过度斑块，边缘有凸起的棕色色素沉着过度。其他特征包括头皮和眉毛少毛症以及乳牙列延迟。 7 个月和 9 个月时的活检显示表皮变化，角化不全、棘层肥厚和一些角化不良细胞； 13 个月大时的另一次活检显示了这些变化以及角突薄片和基底层局灶性空泡变性，这是汗孔角化症的特征。

弗拉纳根等人（1998）报道了 2 名患有 CDAGS 的兄弟，后来发现他们的 RNU12 基因发生突变；其中兄弟 1 最初由 Judge 等人描述（1990）。两兄弟均患有冠状颅缝早闭、肛门异常和汗孔角化症。其中一位兄弟患有肛门前部闭锁，另一位兄弟患有肛门前位。第三个男性同胞和父母表型正常。弗拉纳根等人（1998）使用首字母缩略词 CAP 来指定一系列研究结果，并提出常染色体隐性遗传，但不能排除 X 连锁遗传或性腺嵌合现象。

门多萨-伦敦等人（2005）描述了一种独特的遗传性疾病的临床特征、分子分析和遗传图谱，其缩写为 CDAGS，总结了其最突出的特征：“C”。代表颅缝早闭和锁骨发育不全； 'D'代表囟门延迟闭合、颅骨缺损，以及某些患者的耳聋； “A”代表肛门异常，包括肛门前位和肛门闭锁； 'G'代表泌尿生殖畸形；和“S”代表皮疹，在某些患者中，皮疹被归类为汗孔角化症。他们在来自不同地理区域和种族背景的 4 个家庭中鉴定出了 CDAGS 表型，其中包括 Judge 等人之前描述的有 2 个受影响兄弟的家庭（1990）和弗拉纳根等人（1998）。这些家族表现出常染色体隐性遗传模式。 CDAGS 的颅面成分与锁骨颅骨发育不良（CCD; 119600）中所见的一些特征重叠，锁骨颅骨发育不良是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是锁骨发育不全或缺失、颅缝和囟门延迟闭合、牙齿异常和骨骼发育迟缓。

泰勒等人（2013）报道了一名患有 CDAGS 的 2 岁女孩，后来发现她的 RNU12 基因有突变。她发育迟缓，出生时发现肛门闭锁以及颅缝早闭。出生后不久，面部和四肢出现提示汗孔角化症的皮肤损伤。家族史显示她有两个类似的表兄弟姐妹。

帕斯特拉纳-阿亚拉等人（2017）报道了一名患有 CDAGS 的 2 岁墨西哥女孩，后来发现她的 RNU12 基因发生突变。她表现出短头畸形、腭裂、肛门畸形并伴有直肠前庭瘘，第三个脚趾与第二个脚趾重叠。 4 个月大时，她出现皮肤损伤，从下肢开始扩散到上肢、头部和躯干，但掌跖部不受影响。轻微瘙痒的病变是红斑鳞状钱币状斑块，具有明确的升高角化边界。皮肤活检显示角化过度、角化不全、棘层肥厚和血管周围炎症浸润。牙科检查显示牙釉质发育不良，她有轻度双侧神经感觉听力损失。她还表现出头皮稀疏、眉毛和睫毛缺失。

邢等人（2021）报道了一名患有 CDAGS 且 RNU12 基因突变的 2 岁白人男孩。他出生时患有双侧冠状颅缝早闭，需要在出生第一年进行手术。他在 3 至 6 个月大时，面部和四肢出现红斑皮疹，符合汗孔角化症。他有 2 个尿道开口，X 光检查显示右锁骨内侧发育不全，伴有假关节。其他畸形特征包括宽额头、异位凹陷、面中部发育不全、双侧内眦赘皮、扁平鼻梁、短前倾鼻子、深人中、上唇凹陷和短颈。他的头皮头发稀疏，眉毛、下睫毛、四肢都没有毛发。

▼ 遗传

Mendoza-Londono 等人 2005 年报道的 CDAGS 综合征在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

门多萨-伦敦等人（2005）从所有受影响个体和一级亲属中分离出 DNA，并使用 400 个标记进行全基因组筛选。基因型数据分析得出 22q12-q13 上标记 D22S283 和 D22S274 的最大估计 lod 得分为 2.38。单倍型分析将感兴趣区域缩小到 D22S1163 和 D22S1170 之间的 34 cM 间隔。

▼ 分子遗传学

在 2 个不相关的 CDAGS 家族中，其中 1 个（家族 2）先前已被 Taylor 等人研究过（2013），Xing 等人（2021）进行了全外显子组测序，并鉴定了两个先证者（620204.0002-620204.0004）中 RNU12 基因突变的复合杂合性。对另外 2 个 CDAGS 家族的 RNU12 基因进行桑格测序，其中包括最初由 Judge 等人描述的 2 个兄弟（家族 3）（1990）和弗拉纳根等人（1998）和帕斯特拉纳-阿亚拉（Pastrana-Ayala）等人先前报道的一名 2 岁墨西哥女孩（家庭 4）（2017），还揭示了复合杂合突变（620204.0002、620204.0005 和 620204.0006）。所有 5 名患者在 RNU12 的前体 3 引物延伸（620204.0002）中都具有相同的罕见突变以及另一个点突变，并且这些突变在每个家族中随疾病完全分离。

排除研究

两兄弟患有 CDAGS，其中一位最初由 Judge 等人描述（1990），弗拉纳根等人（1998）分析了 FGFR1（136350）、FGFR2（176943）、FGFR3（134934）和 TWIST1（601622）基因中与颅缝早闭相关的突变，但没有发现异常。

为了确定 CDAGS 表型的分子基础，Mendoza-Londono 等人（2005）最初采用了候选基因方法。由于 CDAGS 与 CCD 具有多个相同的特征，作者认为 RUNX2（600211）及其共激活剂 CBFB（121360）是有吸引力的候选者。他们检查了这些基因和其他几个候选基因，通过编码区直接测序筛选突变，并通过荧光原位杂交筛选微缺失，但结果为阴性。门多萨-伦敦等人（2005）假设 CDAGS 的基因缺陷在成骨细胞分化和颅面形态发生过程中导致多种信号通路（包括 RUNX2 的信号通路）出现新的上下文依赖性失调。