溶酶体转运调节剂; LYST

CHS1基因； CHS1

HGNC 批准的基因符号：LYST

细胞遗传学位置：1q42.3 基因组坐标（GRCh38）：1:235,661,031-235,883,713（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

对 Chediak-Higashi 综合征（CHS; 214500）的研究导致了 LYST 基因的鉴定和表征。 “米色”小鼠，相当于 Chediak-Higashi 综合征的小鼠，Perou 等人（1996）成功地识别了“米色”；通过体外互补和定位克隆对基因进行鉴定，并通过定义2个孤立的突变等位基因中的突变来确认其鉴定。 “米色”的序列是：基因转录本与多个人类 EST 表现出很强的核苷酸同源性，其中一个或多个可能与 Chediak-Higashi 综合征中的突变基因有关。预测的 2,186 个氨基酸的多肽显示出与酿酒酵母（例如 CDC4）、秀丽隐杆线虫和人类（例如 CDC4L）中鉴定的孤儿蛋白显着的氨基酸同源性。

虽然 Perou 等人（1996）和巴博萨等人（1996）报告了“米色”的鉴定；基因，2 个 cDNA 差异很大。内格尔等人（1996）描述了与小鼠“beige”同源的人类 cDNA 序列，鉴定了 Chediak-Higashi 综合征患者的病理突变，并澄清了先前报告的序列差异。对 CHS1 多肽的分析表明，其模块化结构与酵母液泡分选蛋白 VPS15 相似。内格尔等人（1996）用小鼠“米色”筛选人类 cDNA 文库产生人类“米色”的探针cDNA 同源物，发现 2 个序列之间的氨基酸一致性为 87.9%。预测的人类蛋白质包含 3,801 个氨基酸，分子量约为 43 kD。巴博萨等人（1997）报道了人和小鼠 CHS1 基因的 2 个主要 mRNA 亚型的序列。这些同种型在其编码域的 3-prime 端的大小和序列上都不同，其中一个小的同种型（约 5.8 kb）是由不完整的剪接和通过内含子读取而产生的。这些 mRNA 在转录的组织分布和预测的生物学特性方面也有所不同。

国枝田等人（2000）克隆了牛LYST基因，发现与人类序列有90.4%的氨基酸序列同一性，与小鼠序列有83.2%的同一性。

▼ 基因功能

Jackson（1997）回顾了人类、小鼠和其他模型生物体中的同源色素沉着突变。他将从小鼠或人类克隆的所有色素沉着基因的可用数据制成表格，并重点关注 3 个特定系统。包括 LYST 和 HPS（203300）在内的一个基因家族显示了黑素体和溶酶体之间的关系。 G 蛋白偶联受体内皮素受体 B（EDNRB; 131244）及其配体内皮素-3（EDN3; 131242）是黑素细胞和肠神经元发育所必需的；任一突变都会导致巨结肠和色素异常（斑点）的结合。黑皮质素-1 受体（MC1R；155555）仅在黑素细胞中表达，但导致受体拮抗剂刺鼠蛋白（ASIP；600201）过度表达的突变会导致转基因小鼠肥胖，从而凸显了黑皮质素在黑素细胞中的作用。体重稳态。

Faigle 等人在 Chediak-Higashi 综合征患者的细胞中（1998）发现肽加载到主要组织相容性复合物 II 类分子上和抗原呈递被强烈延迟。其他研究的结果表明，CHS1 基因的产物是通过涉及微管的机制将内体驻留蛋白分类到晚期多囊泡内体中所必需的。

通过将鞘脂代谢的遗传扰动与小鼠细胞中 TLR（参见 601194）信号步骤的量化和基于质谱的脂质组学相结合，Koberlin 等人（2015）发现了鞘脂和甘油磷脂共同调节的循环网络。对 GBA（606463）、GALC（606890）、ASAH1（613468）或 LYST 突变患者的成纤维细胞进行的定量脂质组学显示，脂质共调节的循环组织在不同物种、细胞类型和遗传扰动之间具有保守性。功能注释根据患者细胞中脂质丰度和脂质种类的变化准确预测了 TLR 介导的炎症反应。

▼ 基因结构

卡里姆等人（2002）发现 LYST 基因由 55 个外显子组成，具有 2 个替代的、互斥的 5 引物非翻译区，其序列似乎是由替代启动子和替代 RNA 剪接的复杂模式编码的。

▼ 测绘

由于 LYST 基因与 Chediak-Higashi 综合征的关系，对该疾病的连锁研究导致了该基因的定位。詹金斯等人（1991）预测 CHS 基因可能位于远端 1q，因为在小鼠中，与 Chediak-Higashi 综合征的同源状况显示与位于人类 1q 上的 nidogen 基因（131390）的连锁。巴拉特等人（1996）通过连锁分析将 CHS 基因座对应到染色体 1q42.1-q42.2 上的 5-cM 间隔。标记 D1S235 获得了最高的 lod 分数（theta = 0 时为 5.38）。他们使用单倍型分析将 D1S2680 定义为端粒侧翼标记，将 D1S163 定义为着丝粒侧翼标记。巴拉特等人（1996）鉴定了 3 个 YAC 克隆，它们覆盖了重叠群中的整个区域。

国枝田等人（2000）使用牛/鼠体细胞杂交组表明牛 LYST 基因位于 28 号染色体上。

▼ 分子遗传学

巴博萨等人（1997）在 3 名 CHS 患者中发现了两种 LYST 同种型共有的编码域区域内的新突变：在 2 名患者中发现了产生终止密码子的 C 到 T 转换（R50X；606897.0006 和 Q1029X；606897.0007），并且在第三个中发现了新的移码突变（编码域的核苷酸 3073 和 3074 的缺失）。对中枢性低通气综合症（CHS）患者的淋巴母细胞 mRNA 进行 Northern 印迹分析，发现 7 名中枢性低通气综合症（CHS）患者中有 2 人丢失了最大的转录本（约 13.5 kb），而小 mRNA 的丰度并未减少。这些结果表明，单独的小异构体不能补充 Chediak-Higashi 综合征。所有已鉴定的米色和 CHS1 突变预计都会导致蛋白质被截短或缺失。

卡里姆等人（1997）报道了 2 个纯合 LYST 突变。其中一个密码子 3197（606897.0005）处的移码支持了他们的断言，即功能性 LYST 蛋白是由 13.5 kb mRNA 编码的预测的 3,801 个氨基酸的多肽。

▼ 动物模型

伦克尔等人（2006）报道了小鼠灰色突变，该突变是在 N-乙基-N-亚硝基脲突变筛选中产生的。受影响的小鼠将癫痫发作表型和灰色毛色分开。与野生型对照相比，受影响小鼠中与毛囊、眼睛脉络膜层和视网膜神经管源性色素上皮相关的黑素细胞的黑素体更大且形状不规则。突变皮肤的真皮肥大细胞中的分泌囊泡也增大。伦克尔等人（2006）发现灰色表型是由Lyst基因中25号外显子剪接供体位点的点突变引起的，导致错义突变，导致25号外显子编码的77个氨基酸丢失。蛋白质完好无损。 Western blot分析表明灰色突变导致Lyst蛋白不稳定。

▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：

.0001 CHEDIAK-HIGASHI 综合征，儿童型
LYST、1-BP DEL

内格尔等人（1996）在一名患有典型儿童期 Chediak-Higashi 综合征（214500）的男孩中，鉴定出 LYST 基因密码子 489 内单碱基缺失的纯合性。该缺失导致密码子 566 处发生移码和过早翻译终止。

.0002 CHEDIAK-HIGASHI 综合征，成人型
LYST，ARG1103TER

Nagle 等人在患有晚发 Chediak-Higashi 综合征（214500）的成年男性中（1996）发现密码子 1103 中 C 到 T 转变的纯合性，CGA 到 TGA，导致无义突变。

.0003 CHEDIAK-HIGASHI 综合征，儿童型
LYST、1-BP INS

一名 1 岁女孩患有典型的儿童期中枢性低通气综合症（214500），表现为“部分”眼皮肤白化病、畏光和白细胞中的细胞质内含物，Nagle 等人（1996）发现了移码突变，即密码子 40 中的单碱基重复，从 GCA 变为 GGCA。 Barbosa 等人之前已经发现了相同的突变（1996）。内格尔等人（1996）尚未确定该患者的第二个突变，该患者可能是复合杂合子。

.0004 CHEDIAK-HIGASHI 综合征，儿童型
LYST、1-BP INS、FS638TER

在第一代表亲父母的后代中，Fukai 等人使用的一个家庭中的先证者（1996）绘制基因图谱，Karim 等人（1997）通过血统发现密码子 lys633/lys634（在 6 个腺嘌呤残基的簇中）处的 1 bp 插入（腺嘌呤）具有纯合性。该插入导致密码子 638 处发生移码和过早翻译终止。亲本的突变是杂合的。患者为科威特贝都因男孩，患有典型的严重儿童中枢性低通气综合症（214500），银发，眼皮肤白化病，反复化脓性感染，颈部淋巴结肿大，肝脾肿大，中性粒细胞减少，轻度血小板减少，血清IgG低。外周血白细胞内可见典型的胞质巨颗粒，皮肤活检显示黑素细胞内有大的不规则黑色素颗粒。

.0005 CHEDIAK-HIGASHI 综合征，儿童型
LYST、1-BP DEL、FS3258TER

卡里姆等人（1997）在一名患有典型严重儿童中枢性低通气综合症（CHS）的土耳其男孩（214500）中发现了 LYST 基因的移码突变。他的父母是堂兄弟姐妹。他在密码子 tyr3197（TAT）内有一个单碱基缺失（腺嘌呤），是纯合子，导致密码子 3258 发生移码和翻译终止。

.0006 CHEDIAK-HIGASHI 综合征，儿童型
LYST，ARG50TER

Barbosa 等人在一位患有中枢性低通气综合症（214500）的复合杂合子患者（患者 373）中进行了研究（1997）在 LYST 基因编码域的核苷酸 148 处发现了 C 到 T 的取代。该取代在氨基酸 50（R50X）处产生了一个终止密码子。突变发生在 CpG 二核苷酸内。

.0007 CHEDIAK-HIGASHI 综合征，儿童型
LYST，GLN1029TER

Barbosa 等人在一名中枢性低通气综合症（214500）患者中（1997）发现编码结构域的核苷酸 3085 处的 C 至 T 取代具有纯合性，该取代在氨基酸 1029（Q1029X）处产生了终止密码子。

.0008 CHEDIAK-HIGASHI 综合征，儿童型
LYST，1-BP DEL，2620T

Dufourcq-Lagelouse 等人在一名患有 Chediak-Higashi 综合征（214500）的 6 岁男性中发现了母亲单亲二倍体（1999）使用蛋白质截短测试来分析 LYST 基因，并在 PCR 片段的体外翻译测定中鉴定先证者中比对照中观察到的蛋白质更短的蛋白质。对该片段的直接测序揭示了核苷酸 2620-2623 之间的纯合 T 缺失，导致氨基酸位置 898 处出现终止密码子。发现母亲的该突变是杂合的，但在父亲的基因中未检测到突变。脱氧核糖核酸。该患者在 5.5 岁时被诊断为中枢性低通气综合症，当时他出现了疾病加速期的特征。这些症状包括发热、水肿、肝脾肿大、淋巴结肿大、全血细胞减少、凝血障碍以及淋巴细胞和组织细胞对大多数器官的浸润。此外，患者出现部分眼皮肤白化病，白细胞内检测到巨大颗粒。产后身心发育完全正常。该儿童在 6 岁时因尝试骨髓移植后死于静脉闭塞性疾病。

.0009 CHEDIAK-HIGASHI 综合征，成人型
LYST，ARG1563HIS

Karim 等人在一名来自近亲父母且患有成人型中枢性低通气综合症（214500）的日本患者中（2002）发现 LYST 基因中 4688G-A 转变的纯合性，导致 arg1563-to-his（R1563H）错义突变。

.0010 CHEDIAK-HIGASHI 综合征，成人型
LYST，VAL1999ASP

Karim 等人在一名具有近亲父母且成人型中枢性低通气综合症（CHS）的日本患者（214500）中进行了研究（2002）发现 LYST 基因中 5996T-A 颠换的纯合性，导致 val1999-to-asp（V1999D）错义突变。