博莱霉素水解酶； BLMH

BMH

HGNC 批准的基因符号：BLMH

细胞遗传学位置：17q11.2 基因组坐标（GRCh38）：17:30,248,203-30,291,944（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

克隆了编码博莱霉素水解酶（BMH） 的基因，发现其编码包含半胱氨酸蛋白酶木瓜蛋白酶超家族特征活性位点残基的 455 个氨基酸的蛋白质（Bromme 等，1996；Ferrando 等，1996）。该蛋白质具有氨肽酶活性，可被不可逆半胱氨酸蛋白酶抑制剂 E-64 阻断。费兰多等人（1996） 发现 BMH 蛋白与酵母同源物 Gal6 的蛋白大约有 40% 相同。酵母和人 BMH 也都具有内肽酶活性。该基因在许多人体组织中表达，在睾丸、骨骼肌和胰腺中表达水平升高，而在结肠和外周血白细胞中表达水平较低（Bromme 等，1996）。

▼ 测绘

蒙托亚等人（1997） 使用人类/啮齿动物混合作图面板将 BLMH 基因对应到 17 号染色体，并使用 CEPH 参考数据库通过连锁分析将其定位到 17q11.1-q11.2。通过荧光原位杂交，Ferrando 等人（1997） 将 BLMH 基因定位到 17q11.2，非常接近 NF1 基因（613113） 的位点。

▼ 基因结构

蒙托亚等人（1997） 发现 BLMH 基因包含 11 个外显子，大小从 69 到 198 bp 不等，由大约 1 kb 的内含子分隔，反映了半胱氨酸蛋白酶家族的原型基因组结构。费兰多等人（1997） 得出结论，BLMH 包含 12 个编码外显子，跨度超过 30 kb。他们还得出结论，外显子和内含子的数量和分布与其他人类半胱氨酸蛋白酶报道的不同，表明这些基因只是远缘相关。该基因5-prime侧翼区的核序列具有管家基因的特征，与博来霉素水解酶在人体组织中的广泛表达一致。该基因的 5-prime 侧翼区域还包含多态性 CCG 三核苷酸重复，该重复可能是遗传不稳定事件的目标并影响其转录活性。

▼ 基因功能

博莱霉素水解酶在进化过程中高度保守；然而，该酶唯一已知的活性是糖肽博莱霉素（BLM） 的代谢失活，糖肽博莱霉素是癌症联合化疗方案的一个组成部分。不幸的是，即使在低剂量下，博莱霉素也会对大约 3% 至 5% 的患者产生肺部毒性。累积剂量超过 450 mg 会导致多达 10% 的患者出现潜在致命的肺部毒性。 Lazo 和 Humphreys（1983） 认为 BMH 基因是预防潜在致命的博莱霉素诱导的肺纤维化和肿瘤博莱霉素耐药性的主要候选基因。哈斯顿等人（1996） 提出了 BMH 诱导的肺纤维化易感性遗传基础的证据。

酵母 Gal6 蛋白形成桶状结构，其活性位点嵌入通道中，就像蛋白酶体中一样。 C 末端位于活性位点裂缝中。郑等人（1998） 表明 Gal6 在其 C 末端充当羧肽酶，将自身转化为氨肽酶和肽连接酶。肽酶活性的底物特异性是由 Gal6 C 末端的位置决定的，而不是由底物的序列决定的。作者提出了一个模型来解释酵母 Gal6 的这些不同活性和灭活博来霉素的能力。

对来自白细胞和自体乳腺肿瘤的 DNA 进行 Southern 印迹分析表明，博莱霉素水解酶基因并不是人类乳腺癌中常见的扩增靶标（Ferrando 等，1997）。

培养的外周血淋巴细胞对博莱霉素诱导的染色单体断裂的敏感性可能反映了一个人应对致癌挑战的方式（Hsu 等，1989）。这种易感性也称为诱变剂敏感性（见 610452），已被发现在患有环境相关癌症（包括头颈癌、肺癌和结肠癌）的患者中增加。与致癌物质暴露相结合，这种易感性会极大地影响癌症风险。

▼ 分子遗传学

Bromme 等人使用 PCR-SSCP（1996）和蒙托亚等人（1997） 发现 BMH 基因的 1450A-G 多态性导致蛋白质（602403.0001） 的羧基末端出现 ile443-to-val（I443V） 保守氨基酸取代。 BMH 被怀疑是一种未知的 β 分泌酶，可从与阿尔茨海默病（AD） 相关的淀粉样蛋白前体蛋白（APP; 104760） 中裂解出淀粉样蛋白 β 片段。在汇总的 AD 病例和对照中，1450A 和 1450G 等位基因的频率在统计学上无法区分。然而，G/G 纯合子基因型分布在 AD 病例（12.7%） 和对照（6.6%） 之间存在显着差异；（P小于0.001）。 A/A 纯合子和 A/G 杂合子基因型分布未见显着差异。蒙托亚等人的进一步研究（1998） 指出仅在非 APOE4（参见 107741）组中，AD 病例中 G/G 纯合子的频率显着高于对照（病例中为 15.9%，对照中为 4.7%）。在缺乏 APOE4 等位基因的情况下，具有 BMH G/G 基因型的 AD 的优势比为 3.81；当存在 APOE4 等位基因时，优势比为 0.98。法雷尔等人（1998） 无法在来自 4 个北美大学研究中心的 621 名白种阿尔茨海默病患者样本中证实这种关联。

▼ 动物模型

Haston 等人在对博来霉素诱导的肺纤维化易感性不同的小鼠品系中（2002） 仅显示与 2 个基因座高度显着的连锁。第一个基因座位于主要组织相容性复合体（MHC） 的 17 号染色体上（lod = 17.4），称为 BLM 诱导的肺纤维化-1（Blmpf1），在男性和女性中均非常显着，约占全部基因座的 20%。表型变异。作者证实了 MHC 同源小鼠中存在 Blmpf1，并将 MHC 同源小鼠中的区域缩小至 2.7 cM。第二个基因座位于 11 号染色体上（lod = 5.6）（Blmpf2），仅在男性中显着。功能研究表明，博莱霉素水解酶活性可调节博莱霉素诱导的肺纤维化，表明它可能是 Blmpf2 的候选基因。作者提出了对博莱霉素诱导的肺纤维化易感性的性别特异性模型，对于更易受影响的男性，Blmpf2 和 Blmpf1 之间存在相互作用，对于女性，Blmpf1 是主要基因座。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 博莱霉素水解酶多态性
BLMH，ILE443VAL

Bromme 等人在博莱霉素水解酶基因的羧基末端鉴定了博莱霉素水解酶基因中以 1450A-G 核苷酸变化形式导致 ile443 至 val 氨基酸取代的多态性（1996）。如前所述，在非 APOE4 阿尔茨海默病病例中发现 G/G 纯合子频率增加（参见 104300）。