线粒体 DNA 缺失综合征 15（肝脑型）； MTDPS15

有证据表明线粒体 DNA 耗竭综合征 15（MTDPS15） 是由染色体 10q21 上 TFAM 基因（600438） 的纯合突变引起的。据报道，就有这样一个家庭。

有关常染色体隐性 mtDNA 耗竭综合征遗传异质性的讨论，请参阅 MTDPS1（603041）。

▼ 临床特征

斯泰尔斯等人（2016） 报道了 2 名同胞，由哥伦比亚-巴斯克血统的近亲父母所生，出生后不久就出现严重进行性肝病，并分别在 2 和 4 个月大时死亡。出生时或出生后不久，两人均出现宫内生长迟缓、低血糖、结合胆红素血症、转氨酶升高和黄疸。有证据表明肝脏合成功能有缺陷，伴有低蛋白血症、凝血功能障碍、黄疸和腹水。血浆酪氨酸、蛋氨酸升高，尿有机酸异常。 1 例患者的肝活检显示肝硬化、微泡脂肪变性、胆汁淤积和线粒体多形性。肌肉活检显示一些肌浆不规则和线粒体增生和增殖，肌浆分布异常，但没有重大形态异常。 1 名患者的成纤维细胞和骨骼肌活检显示线粒体呼吸功能不同程度受损。肝脏和肌肉中的线粒体 DNA 含量减少（分别为正常对照的 11% 和 21%）。尽管两名患者的神经系统检查和脑部 MRI 均正常，但 Stiles 等人（2016） 得出的结论是，临床表现与其他肝脑 MTDPS 患者相似，并表明如果患者存活时间更长，可能会出现神经系统问题。

▼ 遗传

Stiles 等人报道的 MTDPS15 在该家族中的遗传模式（2016） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Stiles 等人有 2 名同胞，由哥伦比亚-巴斯克血统的近亲父母所生，MTDPS15（2016） 鉴定了 TFAM 基因中的纯合错义突变（P178L; 600438.0001）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。患者成纤维细胞显示 TFAM mRNA 增加，但蛋白质水平降低，这与代偿机制一致。与对照组相比，患者成纤维细胞的线粒体 DNA 拷贝数减少，基础呼吸减少，类核数量减少，并且存在异常类核聚集体，所有这些都表明线粒体功能障碍。

▼ 动物模型

线粒体 DNA 表达的调节对于发育和分化过程中的线粒体生物发生至关重要。拉尔森等人（1998） 通过基因打靶破坏小鼠 Tfam 基因。杂合子小鼠表现出线粒体DNA拷贝数减少和心脏呼吸链缺陷。纯合敲除胚胎表现出严重的线粒体 DNA 缺失，氧化磷酸化被废除。突变胚胎经历着床和原肠胚形成，但在胚胎日（E）10.5 之前死亡。因此，Tfam 是第一个被证明能够在体内调节 mtDNA 拷贝数的哺乳动物蛋白，并且对于线粒体生物发生和胚胎发育至关重要。