含有无菌 α 和 TIR 基序的蛋白质 1； SARM1

含有无菌α和热/犰狳图案的蛋白质； SARM
KIAA0524

HGNC 批准的基因符号：SARM1

细胞遗传学位置：17q11.2 基因组坐标（GRCh38）：17:28,371,694-28,404,049（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从大小分级的脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（1998）克隆了编码SARM的部分cDNA，他们将其命名为KIAA0524。 RT-PCR 分析显示几乎无处不在的表达，在肾脏中表达水平最高，其次是胰腺、前列腺、卵巢、小肠、心脏、大脑、胎盘、肺和肝脏。其他组织中的表达较低。

明克等人（2001）鉴定出部分 KIAA0524 序列是果蝇 CG7915 基因的人类同源物，并通过 BAC 分析，他们获得了编码 SARM 的全长 cDNA。推导的 690 个氨基酸的 SARM 蛋白包含一个 65 个氨基酸的无菌 α（SAM）结构域，周围环绕着短 HEAT/犰狳重复序列。 SARM mRNA 的 3-prime 非翻译区大约有 5 kb。 Northern 印迹分析显示 3 个 6.5、7.5 和 5.8 kb 的微弱转录物的表达。 6.5-kb 转录物最丰富，在肝脏和肾脏中表达最高，在胎盘中表达较弱。肾脏和肝脏中也存在 0.45 kb 的转录物，代表来自 SARM 基因 5 引物区域的反义 RNA。在此 RNA 序列中未观察到开放解读码组。在大脑中，仅在小脑和枕极中检测到高丰度的 0.45 kb 反义 RNA，而在其他大脑区域中检测到较低水平。在所有测试的癌细胞系中，无论组织来源或转移潜力如何，都检测到高水平的反义 RNA。除 1 种前列腺癌细胞系外，编码蛋白质的 SARM 转录物不表达。

▼ 基因功能

卡蒂等人（2006）发现巨噬细胞中 TRIF（TICAM1; 607601）的表达导致 NFKB（参见 164011）和 IRF3（603734）的激活，而 SARM 的表达几乎没有影响或没有影响。 TLR3（603029）或 TLR4（603030）激活后，SARM 表达增加会抑制 CCL5（187011）和 IRF7（605047）的产生，但在 TLR9（605474）激活后不会抑制，表明 SARM 会阻断 TRIF 依赖性，但不会阻断 MYD88（602170）依赖的基因表达。免疫沉淀和酵母2-杂交分析表明SARM和TRIF相互作用，突变分析表明SARM对TRIF的抑制需要SARM的无菌α基序和TIR结构域。 RNA 介导的 SARM 干扰阻断了其抑制 TRIF 的能力。卡蒂等人（2006）的结论是，与其他 TIR 转换因子的激活功能不同，SARM 是 TLR 信号传导的负调节因子。

奥斯特洛等人（2012）表明，果蝇 Toll 受体转换因子 dSarm 细胞的丧失会在轴突切除术后数周内自主抑制华勒变性。切断的 Sarm1 缺失的小鼠轴突在体内和体外均表现出显着的长期存活率，表明 Sarm1 促退行性信号传导在哺乳动物中是保守的。奥斯特洛等人（2012）得出的结论是，他们的结果提供了直接证据，表明轴突在受伤后积极促进自身破坏，并将 dSarm/Sarm1 确定为古代轴突死亡信号通路的成员。

格尔茨等人（2015）报道，SARM1 启动局部破坏程序，涉及轴索损伤后烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的快速分解。作者使用工程化的蛋白酶敏化 SARM1 来证明轴突损伤后需要 SARM1 活性来诱导轴突变性。单独的 SARM1 的 Toll 白细胞介素受体（TIR）结构域的二聚化足以诱导局部介导的轴突变性。 SARM1 TIR 二聚体的形成引发了 NAD+ 的快速分解，而 SARM1 诱导的轴突破坏可以通过增加 NAD+ 合成来抵消。格尔茨等人（2015）得出结论，SARM1 诱导的 NAD+ 消耗可以解释华勒变性慢（wld-s）突变小鼠中有效的轴突保护（参见 608700）。

朱等人（2019）发现小鼠 CAD5 神经元细胞中 Sarm1 的敲低显着上调促凋亡蛋白 Xaf1 的表达（606717）。

▼ 基因结构

明克等人（2001）确定小鼠和人类 SARM 基因包含 9 个外显子，跨度超过 24 kb。在人和小鼠基因组中，SARM 基因与玻连蛋白基因（VTN; 193190）的着丝粒相距不到 1.8 kb，并且这两个基因的启动子区域重叠。小鼠 Ek1 基因以相反方向位于小鼠 Sarm 基因的内含子 1 内，但在人类内含子 1 内未检测到 EK1（2001）鉴定了 SARM 启动子区域内的肝脏特异性转录元件和肾脏特异性转录元件。

▼ 生化特征

晶体结构

霍斯菲尔德等人（2019）表明，SARM1 的 Toll/interleukin-1 受体（TIR）结构域具有与细胞死亡信号传导相关的自缔合依赖性 NAD+ 裂解活性，并且还表明 SARM1 SAM（无菌 α 基序）结构域形成了八聚体，这是细胞死亡所必需的。轴突变性有助于 TIR 域酶活性。 SARM1 和植物核苷酸结合富含亮氨酸重复序列（NLR） RUN1 TIR 结构域的核糖和 NADP+ 复合物的晶体结构分别揭示了保守的底物结合位点。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析，Nagase 等人（1998）将 SARM1 基因对应到 17 号染色体。通过基因组序列分析，Mink 等人（2001）将 SARM1 基因对应到染色体 17q11。

▼ 动物模型

Zhu 等人使用定量 RT-PCR 和蛋白质印迹分析（2019）表明，感染朊病毒的小鼠大脑中 Sarm1 表达显着降低。 Sarm1 -/- 小鼠表现出朊病毒进展加速，但朊病毒诱导的神经炎症没有改变。 RNA测序分析表明，Sarm1缺陷选择性上调Xaf1的表达，进而增强感染朊病毒的Sarm1 -/- 小鼠的神经元凋亡。