脑腱黄色瘤病; CTX

脑胆固醇增多症

脑腱性黄瘤病（CTX） 是由染色体 2q35 上编码甾醇 27-羟化酶的 CYP27A1 基因（606530） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

脑腱黄瘤病（CTX） 是一种罕见的常染色体隐性遗传脂质储存疾病，临床特征为进行性神经功能障碍（青春期后开始的小脑共济失调、全身脊髓受累和导致死亡的假球期）、过早动脉粥样硬化和白内障。几乎每个组织中都含有大量胆固醇和胆甾醇，尤其是跟腱、大脑和肺部。胆固醇是胆固醇的 5-α-二氢衍生物，在所有组织中都比胆固醇丰富。通过证明疑似受影响者的血清和肌腱中胆固醇含量异常，可以做出诊断。 CTX 患者的血浆胆固醇浓度低于正常水平。

多蒂等人（2001） 检查了 13 名 CTX 患者的眼科结果。除了所有病例均发现白内障外，其中 6 名患者还发现视盘苍白。还观察到视网膜过早衰老。

在表格演示中，Moghadasian 等人（2002） 将 CTX 与其他 2 种具有一定相似性和临床病程的脂质疾病进行了比较和对比：家族性高胆固醇血症（参见 143890） 和谷甾醇血症（参见 210250）。

▼ 临床特征

范博加尔特等人（1937）描述了受影响的堂兄弟姐妹。发病年龄为 12 或 13 岁。 30多岁时检查时，患者出现小脑锥体征、软腭肌阵挛、精神衰弱、白内障、黄斑和腱黄瘤。尸检时在小脑和大脑脚的白质中发现了许多沉积物。 Philippart 和 Van Bogaert（1969） 对 Van Bogaert 等人描述的第一家庭的一名成员进行了追踪（1937）。门克斯等人（1968） 描述了年龄分别为 60 岁和 57 岁的兄妹。弟弟在后来的几年里出现了缓慢进行性共济失调。他在20多岁时摘除了白内障，并且从小就开始增大跟腱。血清胆固醇正常。他死于心肌梗塞。小脑白质脱髓鞘并含有胆固醇沉积物。妹妹的跟腱逐渐增大，有轻微的智力障碍，步态不稳。 24岁时，双眼白内障被摘除。血清胆固醇正常。门克斯等人（1968） 推测该缺陷与胆固醇从细胞中的转移有关。胆固醇可以在许多组织中合成，但氧化实际上仅限于肝脏。虽然肌腱黄瘤和白内障可能出现较早，但神经系统损伤可能是较晚出现的。

Harlan 和 Still（1968） 描述了黑人兄妹患有多发性腱状和结节性黄瘤，尽管血浆脂质在数量和质量上均正常。在男性身上发现了肺部黄色瘤受累的证据。作者认为，血脂正常的黄瘤病是一种作为常染色体隐性遗传的独特实体，应将其归类为网状内皮增生症。 Swanson（1968） 认为血脂正常的黄瘤病与脑腱性黄瘤病是同一实体。尽管神经系统表现并不明显，但这些表现可能较晚。

克鲁斯伯格等人（1991）提出，伴有慢性腹泻的双侧青少年白内障可能代表CTX的最早的临床表现。他们描述了一名 6 岁女孩、她 12 岁的兄弟和另一名无关的 12 岁男孩。

多蒂等人（1994） 描述了 10 名年龄在 35 岁或以上的脑腱黄瘤病患者的大脑和脊髓的 CT 和 MR 结果。所有患者均患有大脑和/或小脑萎缩。大多数患者的局灶性病变分布在大脑、小脑、脑干或基底核。其中一些病变似乎是黄色瘤。

韦里普斯等人（1999） 描述了来自 6 个家庭的 7 名荷兰患者，他们患有缓慢进展的、主要是脊髓综合征，在典型的 CTX 症状出现之前，这种综合征已经存在多年。生化和 MRI 结果以及 CYP27A1 基因突变检测证实了诊断。作者得出结论，脊髓黄瘤病应纳入慢性脊髓病的鉴别诊断中。早期识别这种脊髓病非常重要，因为可以采用有效的治疗方法。

须伽马等人（2001） 报道了一名 44 岁女性患有进行性额叶痴呆和痉挛性截瘫。检查发现血清胆固醇水平升高，胆固醇代谢异常，以及甾醇 27-羟化酶基因杂合突变（arg441 至 gln；606530.0005）。虽然生化结果与脑腱性黄瘤病的诊断相符，但临床表现却非常不同。

克莱顿等人（2002） 回顾了一组 CTX 患者的病史，发现新生儿长期胆汁淤积性黄疸很常见。家族史还显示 CTX 患者的同胞中有胎儿和新生儿死亡。克莱顿等人（2002） 得出结论，胆固醇 27-羟化酶活性缺陷可导致新生儿胆汁淤积性黄疸（“婴儿肝炎”），这种黄疸可能是自限性的。然而，经过潜伏期后，胆固醇和胆甾烷醇的逐渐积累会导致黄瘤、神经变性、白内障和动脉粥样硬化，这些都是 CTX 的典型症状。

盖扬特·马雷夏尔等人（2005） 报道了一名 53 岁男性，其具有不寻常的 CTX 表型，从青春期起就患有黄瘤，但没有智力迟钝，并且从 44 岁开始出现进行性神经精神疾病，提示额颞叶痴呆。他没有白内障或共济失调。尽管接受了三年多的联合降胆固醇治疗，他的认知功能仍然持续下降，尽管没有出现其他神经系统恶化的迹象。

斯拉戈等人（2008） 报道了 2 名阿根廷同胞，经遗传分析证实患有 CTX。两人从出生起就患有慢性腹泻、癫痫、轻度智力低下，并在儿童时期患上白内障。 17岁时，男孩出现腭肌阵挛、肌张力障碍、远端震颤、步态不协调和反射亢进。该女孩在 14 岁时出现远端震颤。两名患者都没有肌腱黄色瘤。两名患者的血浆胆固醇水平均较高。斯拉戈等人（2008）指出这两名年轻患者没有肌腱黄色瘤，但指出黄色瘤可能会在晚些时候出现。

▼ 生化特征

濑户口等人（1974） 发现 CTX1 中胆汁酸的产生低于正常，但胆固醇 7-α-羟化酶（胆汁酸合成的速率决定酶）的活性却升高。奥夫特布罗等人（1980）发现CTX患者的肝线粒体完全缺乏参与5-β-胆甾烷-3α、7α、12α-三醇侧链氧化的26-羟化酶活性。相同的线粒体部分催化维生素 D3 的 25-羟基化。因此，人肝脏中胆酸生物合成的主要途径涉及线粒体 C27-类固醇 26-羟化酶。 26-羟基化的底物在微粒体部分中累积至正常水平的约50倍。肖尔等人（1981） 发现，除了胆汁酸合成缺陷（胆酸形成过程中胆固醇侧链氧化受损）外，还存在高密度脂蛋白（HDL）异常。尽管通过电子显微镜观察形态正常，但高密度脂蛋白胆固醇含量较低。他们推测 CTX 中的 HDL 缺乏调节细胞摄取 LDL 胆固醇和清除外周组织中多余胆固醇的正常功能。比约克姆等人（1983） 将体内研究结果解释为支持他们的结论，即 CTX 是由于缺乏肝线粒体 C27-类固醇 26-羟化酶，该酶参与胆酸和鹅去氧胆酸（CDCA） 的正常生物合成。在这种疾病中，胆汁中实际上不存在鹅去氧胆酸。 Skrede 等人在培养的皮肤成纤维细胞中（1986） 证明了 C27-类固醇的 26-羟基化。其活性通常约为肝匀浆中活性的 5% 至 10%。在 3 名 CTX 患者的成纤维细胞中，26-羟基化的发生率仅为健康对照的 0.2% 至 2.5%。

库普曼等人（1988） 报道了荷兰 20 名患者的生化结果。诊断最好基于通过毛细管气相色谱法测定尿胆汁醇，特别是 5-β-胆甾烷-3-α,7-α,12-α,23,25-戊醇。库普曼等人（1986） 开发了一种通过生化方法识别正常杂合子的测试。通过使个体口服考来烯胺，观察到胆汁酸池显着减少。新合成的胆汁酸的产量增加以补偿这种损失。在激发试验中，杂合子与纯合子一样，会产生大量的五醇，并通过尿液排出。相反，非载体不会产生不寻常的胆汁酸。库普曼等人（1985） 发现胆酸通过负反馈机制减少胆汁酸合成，可用于治疗这种疾病。

▼ 群体遗传学

Berginer 和 Abeliovich（1981） 观察了来自 3 个摩洛哥西班牙裔犹太家庭的 6 名患者。在这个特定的群体中，他们估计基因频率为 108 分之一。

▼ 临床管理

由于 CTX 表达的差异，Berginer 和 Abeliovich（1981） 建议对儿​​童或青春期早期未确诊的白内障或腱黄色瘤病例进行血清胆甾醇研究。用胆酸和鹅去氧胆酸治疗是有希望的。伯吉纳等人（1984）用CDCA治疗了17名患者。所有患者在治疗前均出现症状：跟腱黄色瘤（17 例中的 15 例）、白内障（17 例中的 12 例）、痴呆（17 例中的 13 例）、锥体束征（全部 17 例中）、小脑功能障碍（17 例中的 13 例） 、脑电图变化（13 例中的 10 例）以及脑部 CT 扫描异常（12 例中的 10 例）。经过至少 1 年的治疗，痴呆症在 10 年内消失； 5 例患者的锥体和小脑体征消失，另外 8 例患者的锥体和小脑体征有所改善； 6 名患者的周围神经病变消失，5 名患者的脑电图恢复正常，另外 3 名患者的脑电图有所改善。 7 名患者的 CT 扫描结果有所改善，其中 1 名患者的小脑黄色瘤消失。平均血浆胆固醇水平下降了三倍。使用CDCA治疗的基本原理是为了补偿肝内池中CDCA的明显缺乏。该治疗可显着减少胆甾醇合成并降低胆甾醇水平。萨伦等人（1987） 发现治疗降低了脑脊液中高水平的胆固醇和胆甾烷醇。此外，未经治疗的患者载脂蛋白 B 和白蛋白水平升高。这些结果表明，增加的脑脊液甾醇是通过有缺陷的血脑屏障源自血浆脂蛋白，并且用CDCA治疗重建了该屏障的选择性通透性。栗山等人（1994） 单独使用 CDCA、普伐他汀（另一种 HMG-CoA 还原酶抑制剂）或两种药物联合治疗了 7 名脑腱黄瘤病患者。单独使用CDCA治疗可降低血清胆甾醇，但接受该治疗的患者血清变得更加“致动脉粥样硬化”。总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇升高，高密度脂蛋白胆固醇降低。相比之下，普伐他汀使血清具有显着的“抗动脉粥样硬化”作用。但仅适度降低胆甾醇和谷甾醇水平。然而，CDCA和普伐他汀的组合导致血清脂蛋白代谢的改善、胆固醇合成的抑制以及胆固醇和植物甾醇水平的降低。所有 7 名患者的疾病进展均被阻止，但临床表现未见显着逆转。

▼ 分子遗传学

Cali 等人显示了脑腱黄瘤病的缺陷（1991） 驻留在 CYP27A1 基因中；参见 606530.0001-606530.0002。

Guyant-Marechal 等人发现，一名 53 岁男性具有不寻常的 CTX 表型，不涉及智力迟钝，但从 44 岁开始出现进行性神经精神障碍（2005） 鉴定了 CYP27A1 基因突变的复合杂合性（606530.0013-606530.0014）。