含有 IQ 基序的 GTP 酶激活蛋白 1； IQGAP1

RASGAP-LIKE WITH IQ MOTIFS
p195
SAR1，S. Pombe，同系物； SAR1
HUMORFA01

HGNC 批准的基因符号：IQGAP1

细胞遗传学位置：15q26.1 基因组坐标（GRCh38）：15:90,388,242-90,502,239（来自 NCBI）

▼ 说明

IQGAP1 是一种多结构域支架蛋白，可与多种靶标结合并调节多种细胞活动，包括细胞间粘附、转录、细胞骨架结构和信号传导途径（Ren 等，2007）。

▼ 克隆与表达

韦斯巴赫等人（1994）在骨肉瘤组织 RNA 的 PCR 过程中发现了一个新的序列。他们从人胎盘、肝脏和淋巴细胞文库中克隆了全长 cDNA，并将其命名为 IQGAP1。 IQGAP1 cDNA 编码 1,657 个氨基酸的多肽，与 Ras 相关 GTP 酶激活（RasGAP）蛋白家族显着相似（参见 139150）。 N 末端结构域包含 6 个拷贝的独特基序和 4 个 IQ 基序（因存在串联异亮氨酸和谷氨酰胺残基而命名），已知它们可调节与钙调蛋白的结合（参见 114180）。

Hart 等人基于其与 Ras 蛋白亲和柱的结合（1996）鉴定了 195-kD IQGAP 蛋白（p195），并克隆了相应的 cDNA。

▼ 基因功能

哈特等人（1996）发现 IQGAP 的 C 末端结构域抑制 cdc42（116952）的 GTPase 活性。 IQGAP 和 cdc42 可以免疫共沉淀，表明这两种蛋白在体内相互作用。 IQGAP 与肌节蛋白共定位于板状伪足和褶皱细胞膜中，表明 IQGAP 可能调节细胞形态。

杉本等人（2001）证明 IQGAP1（细胞间粘附的负调节因子）在 2 个胃癌细胞系中通过染色体 15q26 的基因扩增而上调。 15q26 处的扩增已在多种恶性肿瘤中发现，包括乳腺癌，并且 FES（190030）和/或 IGF1R（147370）已被确定为乳腺癌、黑色素瘤和胰腺腺癌中基因扩增的靶标。相比之下，杉本等人（2001）发现，在他们研究的 2 个胃癌细胞系中，这两个基因都位于 15q26 扩增子的端粒上。

深田等人（2002）发现 IQGAP1（RAC1（602048）和 CDC42 的效应子）与 CLIP170（RSN; 179838）相互作用。在 Vero 成纤维细胞中，IQGAP1 位于极化前缘。包含 CLIP170 结合区的 IQGAP1 C 末端片段的表达使 GFP-CLIP170 从微管尖端离域并改变了微管阵列。作者发现激活的 RAC1/CDC42、IQGAP1 和 CLIP170 形成三方复合物。此外，RAC1/CDC42 结合缺陷的 IQGAP1 突变体的表达诱导了多个前缘。这些结果表明，RAC1/CDC42 标记了 IQGAP1 和 CLIP170 复合物所针对的特殊皮质点，从而导致极化的微管阵列和细胞极化。

渡边等人（2004）发现猴子 Iqgap1 和 Apc（611731）通过 Apc 的犰狳重复序列和 Iqgap1 的 C 末端直接相互作用。 Clip170 还与 Apc 和 Iqgap1 进行免疫沉淀。 Apc 和 Iqgap1 在迁移的 Vero 细胞中相互依赖地定位于前缘，并且用组成型活性人 IQGAP1 转染细胞，以依赖于肌节蛋白丝的方式提供 APC 的积累位点。渡边等人（2004）得出结论，RAC1 和 CDC42 募集 IQGAP1/APC 复合物，并且 IQGAP1 将 APC 连接到肌节蛋白丝以实现细胞极化和定向迁移。

布里格斯等人（2002）使用 COS-7 细胞和几种人类细胞系研究了 IQGAP1、β-连环蛋白（116806）和钙调蛋白之间的关系。体外竞争测定揭示了IQGAP1与Ca（2+）/钙调蛋白和β-连环蛋白的动态关联。结肠癌细胞中IQGAP1的过度表达增强了β-连环蛋白介导的转录共激活，而这种作用需要钙调蛋白；不结合钙调蛋白的 IQGAP1 突变体不会刺激 β-连环蛋白转录功能。 IQGAP1 的过度表达增加了位于细胞核中的 β-连环蛋白的数量，并且将细胞与钙调蛋白拮抗剂一起孵育可阻止细胞核积累。

斯瓦特-马塔拉扎等人（2002）在 COS-7 和几种人类细胞系中过表达 IQGAP1。 IQGAP1 的转染显着增加了活性、GTP 结合的 CDC42 的水平，导致外周肌节蛋白微刺的形成。转染缺乏部分 GAP 相关结构域的突变体 IQGAP1 会减少细胞裂解物中 GTP 结合的 CDC42 的量。突变体的表达还产生了类似于 CDC42 无效细胞的小圆形细胞。斯瓦特-马塔拉扎等人（2002）得出结论，IQGAP1 在将 CDC42 信号转导至细胞骨架中发挥作用。

马特尔等人（2002）分析了从牛肾上腺组织和兔肌肉以及人 IQGAP1 中纯化的蛋白质。他们发现纯化的肾上腺IQGAP1由2个不同的蛋白质库组成，其中一个结合F-肌节蛋白但缺乏钙调蛋白，另一个不结合F-肌节蛋白但与钙调蛋白紧密相关。在体外，IQGAP1与F-肌节蛋白的亲和力随着钙调蛋白浓度的增加而降低，并且这种效应被Ca（2+）显着增强并且需要IQGAP1的IQ结构域。在 Ca（2+）存在的情况下，钙调蛋白与野生型 IQGAP1 的结合比在 Ca（2+）不存在的情况下更有效，并且每个 IQGAP1 二聚体中的所有 8 个 IQ 基序都可以同时结合钙调蛋白。荧光标记的IQGAP1定位于小鼠成纤维细胞的细胞皮层，但细胞内Ca（2+）升高可逆地诱导弥漫性分布。

斯廷奇科姆等人（2006）表明，细胞毒性 T 淋巴细胞不需要肌节蛋白或正端微管马达来分泌溶解颗粒，而是中心体移动到并接触免疫突触中央超分子激活簇处的质膜。肌节蛋白和 IQGAP1 从突触中清除，颗粒直接输送到质膜。斯廷奇科姆等人（2006）得出的结论是，他们的数据表明 CTL 使用以前未报道的机制将分泌颗粒传递到免疫突触，颗粒分泌由中心体传递到质膜来控制。

任等人（2007）先前已将 IQGAP1 确定为 MEK（MAP2K1; 176872）/ERK（参见 MAPK3; 601795）信号转导途径中的支架。他们发现 BRAF（164757）是一种重要的 MEK 激活剂，在体外直接与 IQGAP1 结合，并与人胚胎肾细胞裂解物中的 IQGAP1 共免疫沉淀。 EGF（131530）无法刺激 Iqgap1 缺失的小鼠胚胎肾细胞和转染无法结合 Braf 的 IQGAP1 突变体的细胞中的 Braf 活性。在人胚胎肾细胞中将 IQGAP1 与 BRAF 共转染可显着提高 EGF 刺激的 BRAF 丝氨酸/苏氨酸激酶活性。任等人（2007）得出结论，IQGAP1 是 EGF 激活 BRAF 和 MEK/ERK 信号通路所必需的支架蛋白。

通过免疫沉淀分析，Shen 等人（2017）发现小鼠 Hectd1（618649）与细胞质中的 Iqgap1 相互作用并共定位，并且在细胞的前缘富集。 Hecdt1 通过调节 Iqgap1 的泛素化参与 Iqgap1 的降解。 Iqgap1 的过度表达会诱导野生型小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）中的纤连蛋白（FN1; 135600）缺陷，而 Iqgap1 的敲低则可挽救 Hectd1 敲除 MEF 的纤连蛋白动力学和运动缺陷。

▼ 测绘

通过对人类/啮齿动物体细胞杂交组的分析，Weissbach 等人（1994）将 IQGAP1 基因定位于人类 15 号染色体。

▼ 动物模型

李等人（2000）开发了 Iqgap1 缺失小鼠。这些小鼠在发育过程中或成年后的大部分时间里没有表现出明显的缺陷。 Iqgap1的缺失并不影响肿瘤的发生或进展，但突变小鼠表现出迟发性胃增生的显着增加。李等人（2000）指出，表型的缺乏可能是由于 Iqgap2（605401）的功能冗余所致，并得出结论，Iqgap1 在小鼠发育过程中没有独特的功能，可能有助于维持老年动物胃粘膜的完整性。