激肽原1； KNG1

KININOGEN; KNG

此条目中涉及的其他实体：
包含高分子量激肽原； HMWK，包括；HK，包括
包含低分子量激肽原； LMWK，包括在内； LK，已包含
包括缓激肽； BK，已包含
包含菲茨杰拉德因素
包含 FLAUJEAC 因素
包括威廉姆斯因素

HGNC 批准的基因符号：KNG1

细胞遗传学位置：3q27.3 基因组坐标（GRCh38）：3:186,717,359-186,744,410（来自 NCBI）

▼ 说明

高分子量激肽原（HMWK） 在血浆激肽释放酶（参见 147910）-激肽系统的组装中发挥重要作用。 KNG1 基因通过选择性剪接产生 HMWK 和低分子量激肽原（LMWK）。 HMWK 和 LMWK 均含有由蛋白质结构域 1、2 和 3 组成的相同重链。然而，HMWK 含有由结构域 5 和 6H 组成的 56-kD 轻链，而 LMWK 含有由结构域 5 和 6H 组成的独特的 4-kD 轻链域 5L。在这两种蛋白质中，重链和轻链均通过结构域 4 连接，该结构域包含缓激肽（BK） 九肽。 BK 由血浆激肽释放酶释放，是一种有效的炎症介质，可引起血管舒张和毛细血管通透性增强、诱发疼痛并刺激内皮细胞产生一氧化氮和前列环素（参见 601699）。在血管损伤期间，BK 会刺激平滑肌增殖和内膜肥厚。从 HMWK 中释放 BK 会生成 2 链 HMWK，称为 HMWKa，其中包含通过二硫键连接的重链和轻链（Merkulov 等，2008）。

▼ 克隆与表达

在 20 世纪 70 年代，许多类似的凝血测试异常但没有明显出血倾向的患者被识别出来，并被描述为缺乏凝血因子，这些因子被称为 Fitzgerald 因子、Flaujeac 因子或 Williams 因子等（参见 228960）。起初这些因素的性质并不确定，但进一步的研究表明它们与高分子量激肽原相同（Davie，1979；Giangrande，2003）。

高垣等人（1985） 分离出编码 HMW 和 LMW 激肽原的人类 cDNA。他们确定HMW和LMW前激肽原mRNA在整个5-prime UTR和蛋白质编码区直到编码BK序列远端12个氨基酸的序列都是相同的，之后2个mRNA完全分歧。 HMW 和LMW 激肽原分别含有626 和427 个氨基酸。它们共享共同的信号肽、重链和 BK 部分，分别由 18、362 和 9 个氨基酸组成。 HMW 和 LMW 激肽原的独特轻链分别由 255 个和 38 个氨基酸组成。牛和人重链中都有 17 个半胱氨酸，这表明人重链与牛重链一样，可以形成 8 个环，每个环由 2 个相邻的半胱氨酸连接。

梅尔库洛夫等人（2008） 确定小鼠基因组包含 2 个激肽原基因 Kng1 和 Kng2，它们有 91% 的相同性。通过RT-PCR，他们发现Kng1主要在肝脏和肾上腺中表达，而Kng2主要在肾脏中表达，在肝脏中表达较低。

▼ 基因结构

北村等人（1985） 确定 KNG1 基因包含 11 个外显子，跨度为 27 kb。外显子 1 至 9 编码 HMWK 和 LMWK 共有的 5-prime UTR 以及信号肽和重链序列。外显子 10 编码 BK 的共同序列和 HMWK 的独特序列，外显子 11 编码 LMWK 的独特序列。

▼ 测绘

冯等人（1991） 使用人-仓鼠体细胞杂交体和使用基因特异性引物对杂交 DNA 进行 PCR，将 KNG 基因定位到 3 号染色体。使用来自第二组 3 号染色体缺失定位细胞杂交体的 DNA，将 KNG 进一步分配至染色体 3q26-qter。张等人（1992） 还通过原位杂交将 KNG 基因定位到染色体 3q26-qter。该分配证实了激肽原与半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族的其他 2 个成员、α-2HS 糖蛋白（AHSG; 138680） 和富含组氨酸的糖蛋白（HRG; 142640） 的进化关系，它们也对应到 3 号染色体的长臂。

梅尔库洛夫等人（2008） 确定 2 个小鼠激肽原基因 Kng1 和 Kng2 以头对头的方向位于 16 号染色体上。

▼ 分子遗传学

激肽原缺乏症

张等人（1993） 证明 Colman 等人报道的患有完全激肽原缺乏症的患者 Williams 女士（228960）（1975），KNG1 基因（612358.0001） 中存在无义突变，是纯合子。

克里贾诺夫斯基等人（2003） 发现一名患有脑动脉血栓和 HMWK 缺陷的 6 岁男孩的 KNG1 基因（612358.0002） 中 1492A 的 1-bp 缺失是纯合的，对应于成熟蛋白的第 480 个氨基酸。该突变导致成熟蛋白第 532 位氨基酸发生移码和提前终止。每个父母和一个同胞的突变都是杂合的。克里贾诺夫斯基等人（2003）发现成熟HMWK的480位或之前的截短或移码阻止了蛋白质的生物合成、加工和/或分泌到血浆中。克里贾诺夫斯基等人（2003） 还鉴定出 Fitzgerald 性状的致病突变是 KNG1 基因（612358.0003） 内含子 9 中的 17 bp 替换。他们提供了一个图表，比较了 Williams 性状（612358.0001） 的分子缺陷、他们报告的 1492A 缺失以及 Fitzgerald 性状与正常 HMWK 的情况。

Hayashi 等人使用免疫印迹和 Southern 印迹分析（1990） 在 4 个日本家庭的激肽原完全缺乏症患者或 1 名单纯 HMWK 缺乏症患者的 DNA 中检测到激肽原分子没有异常。然而，在患有孤立性 HMWK 缺陷的患者中，通过限制性分析发现内含子 7 部分缺失。这种部分缺失被认为与 HMW 激肽原 mRNA 选择性剪接异常有关。然而，重清等人（2007） 发现这名患有孤立性 HMWK 缺陷的患者在 KNG1 基因（612358.0004） 的外显子 10 的核苷酸 1217 处插入 1-bp（C） 是纯合的。该插入导致密码子 406 出现移码，密码子 415 出现提前终止信号。患者的父母和兄弟是突变杂合子。

与活化部分凝血活酶时间减少的相关性

活化部分凝血活酶时间（aPTT）被认为是血栓形成倾向的整体测试。 aPTT 缩短与血栓形成风险增加以及多种促血栓风险因素相关，包括年龄、女性、雌激素使用和肥胖。 aPTT 延长是内在凝血途径因子缺乏的患者出现凝血障碍的指标。胡利汉等人（2010） 对来自 1936 年（LBC1936） 和 1921 年（LBC1921） 洛锡安出生队列的总共 1,477 名相对健康的成年人进行了活化部分凝血活酶时间（aPTT） 的全基因组关联研究。我们发现 aPTT 与 KNG1 基因 rs710446 中的 SNP 之间存在高度显着的关联，且效应量相对较大（组合 p = 9.52 x 10（-22））。 SNP rs710446 代表激肽原 1 亚型 1 的外显子 10 中的错义变化，从 ile581 变为 thr（I581T、1742T-C）。rs710446 的影响是相加的，每个 G 等位基因使 aPTT 降低 0.36 个标准差。该 SNP 分别解释了 LBC1936 和 LBC1921 中 aPTT 方差的 5.2% 和 8.1%。 KNG1 突变导致高分子量激肽原（HMWK） 缺乏，这是一种常染色体隐性凝血缺陷； Kng1 敲除小鼠表现出延长的 aPTT 和延迟的动脉血栓形成（Merkulov 等，2008）。

Morange 等人在 1,542 名欧洲静脉血栓患者（参见 188050）和 1,110 名对照者中进行了研究（2011） 发现 rs710446 的 C 等位基因与血栓形成风险之间存在显着关联（比值比（OR） 为 1.196；p = 0.0012）在 590 名对照者和 596 名患者的小型孤立样本中观察到边界关联（OR 为 1.171） ；p = 0.059）。该等位基因还与 aPTT 水平降低有关。莫兰吉等人（2011） 得出结论，I581T 变异是静脉血栓形成的遗传危险因素。

遗传性血管性水肿 6

Bork 等人在患有遗传性血管性水肿 6（HAE6; 619363） 的德国第 3 代家族的 6 名受影响成员中（2019） 发现了 KNG1 基因中的杂合错义突变（M379K; 612358.0005）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。没有对该变体进行功能研究，但作者指出，突变发生在缓激肽产生的裂解位点，并且可能改变该过程，可能导致产生功能活跃但异常的缓激肽。患者的前激肽释放酶和 HMWK 抗原和活性水平正常。

▼ 动物模型

梅尔库洛夫等人（2008） 发现 Kng1 -/- 小鼠能够存活并且表现正常，尽管它们缺乏血浆 HMWK 和 LMWK。 Kng1 -/- 小鼠表现出正常的尾静脉出血时间，但在诱导动脉血栓形成模型中，它们表现出显着延长的血管闭塞时间。

▼ 命名法

有关凝血因子（包括高分子量激肽原）命名的历史记录，请参阅 Giangrande（2003）。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 激肽原缺乏，总计
KNG1、ARG196TER

Colman 等人报告的患者（Williams 女士）患有完全激肽原缺乏症（228960）（1975） 具有威廉姆斯特征，Cheung 等人（1993） 发现 KNG1 基因外显子 5（cDNA 的核苷酸 587）中核苷酸 22 处的 C 到 T 转变具有纯合性，导致外显子 5 中出现 CGA（arg）到 TGA（终止）突变。三个女儿全部被发现是杂合子，一个孙女被发现是正常的。在先证者中，高分子量和低分子量激肽原完全不存在； 3个女儿的高分子量激肽原含量约为50%，孙女的高分子量激肽原含量正常。根据 Nakanishi 的氨基酸计数（包括信号肽），Kunapuli（1993） 确定改变的氨基酸是 arg196。

.0002 高分子量激肽原缺乏
KNG1，1-BP DEL，1492A

克里贾诺夫斯基等人（2003） 描述了对一名 6 岁男性的血浆和 DNA 的研究，该男性由近亲父母所生，患有脑动脉血栓和 HMWK 缺陷（228960）。这名原本健康的孩子在中度脑外伤后10天出现头痛和呕吐，随后意识丧失，随后出现视力障碍。 CT 扫描和血管造影显示左侧椎基底动脉广泛血栓形成和左侧椎动脉夹层。该患者的活化部分凝血活酶时间（APTT） 延长，在动脉造影前接受新鲜冰冻血浆，然后每天服用，持续 8 天，从而使 APTT 正常化，神经系统症状得到缓解。经华法林抗凝治疗6个月，神经功能完全恢复，随访2年未见复发。孩子没有高分子量激肽原促凝血活性和抗原（低于1%）。发现他是纯合子，因为在 KNG1 基因外显子 10 的 cDNA 第 1492 位（对应于成熟蛋白的第 480 位）缺失了腺嘌呤。该突变导致成熟蛋白第 532 位氨基酸发生移码和提前终止。每个父母和一个同胞都是具有相同缺陷的杂合子。克里贾诺夫斯基等人（2003）发现成熟HMWK的480位或之前的截短或移码阻止了蛋白质的生物合成、加工和/或分泌到血浆中。

.0003 高分子量激肽原缺乏
KNG1，17-BP DEL/17-BP INS，NT1559

第一个被识别的 HMWK 缺陷血浆（228960） 来自一位姓 Fitzgerald 的非洲裔美国人（Waldmann 等人，1975）。 Krijanovski 等人研究了从 25 多年前的冷冻血浆样本中制备的 DNA（2003） 确定 Fitzgerald 性状中的 KNG1 缺陷位于内含子 9，在核苷酸 1559 至 1575 处替换了 17 个连续碱基对。替换片段的两端有 1559T 和 1575A，并由 5 个 TGT 三联体组成，这在 Fitzgerald DNA 中被改变为5个GTG三联体，末端核苷酸被改变为1559G和1575G。同样在核苷酸位置1578处，正常DNA中的GT序列在菲茨杰拉德内含子9中改变为TG。此外，在菲茨杰拉德内含子9中，在核苷酸位置119（C至T）、1586（T至G）、和 1736（A 到 G）。

.0004 高分子量激肽原缺乏
KNG1、1-BP 惯导系统、1217C

Hayashi 等人使用限制性分析（1990） 发现一名患有孤立性 HMWK 缺陷的日本患者（228960） KNG1 基因的内含子 7 部分缺失。这种部分缺失被认为与 HMW 激肽原 mRNA 选择性剪接异常有关。然而，重清等人（2007） 发现这名患有孤立性 HMWK 缺陷的患者在 KNG1 基因外显子 10 的核苷酸 1217 处插入 1-bp（C） 是纯合的。该插入导致密码子 406 出现移码，密码子 415 出现提前停止信号。患者的兄弟和父母是远房表兄弟姐妹，他们的突变是杂合的。

.0005 遗传性血管性水肿，6
KNG1、MET379LYS

Bork 等人在患有遗传性血管性水肿 6（HAE6; 619363） 的德国第 3 代家族的 6 名受影响成员中（2019） 在 KNG1 基因的外显子 10 中发现了杂合性 c.1136T-A 颠换，导致 HMWK 和 LMWK 同工蛋白的功能域发生met379 到 lys（M379K） 的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。 ExAC、千基因组计划和 gnomAD 数据库中不存在该突变。没有对该变体进行功能研究，但作者指出，突变发生在缓激肽产生的裂解位点，并且可能改变该过程，可能导致产生功能活跃但异常的缓激肽。患者的前激肽释放酶和 HMWK 抗原和活性水平正常。

.0006 遗传性血管性水肿，6
KNG1、PRO574ALA

Loules 等人在意大利第 3 代家族的 3 名患有遗传性血管性水肿 6（HAE6; 619363） 的男性成员中进行了研究（2020） 在 KNG1 基因中发现了一个杂合的 c.1720C-G 颠换，导致 pro574 到 ala（P574A） 的取代。这种突变是由目标基因组发现的，与家族中的疾病分离。两名反复发作的患者也是 ACE 基因（106180） 中错义 R487C 变异的杂合子，而第三名患者一生中只发作过一次，不携带 ACE 变异。尚未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但作者认为 KNG1 变体的致病性可能取决于 ACE 变体的存在。研究结果表明，在某些情况下，HAE 可能是受多个基因影响的复杂性状。