NADH-辅酶q10氧化还原酶黄素蛋白 2； NDUFV2

复合体 I，线粒体呼吸链，24-KD 亚基

HGNC 批准的基因符号：NDUFV2

细胞遗传学位置：18p11.22 基因组坐标（GRCh38）：18:9,102,699-9,134,341（来自 NCBI）

▼ 说明

NADH：辅酶q10氧化还原酶（复合物 I；EC 1.6.5.3）是一种线粒体内膜结合的多亚基酶复合物。复合物 I 由至少 41 个亚基组成，其中 7 个由线粒体基因组编码。请参阅 MTND1（516000）至 MTND6（516006）。作为线粒体呼吸链的复合物之一，复合物I在催化鱼藤酮敏感的NADH氧化和辅酶q10还原中发挥作用。通过离液剂，复合物 I 可以分解成 2 个亲水部分，即黄素蛋白部分和铁蛋白部分，以及一个疏水部分。黄素蛋白部分包含 51、24 和 10 kD 亚基，全部分别由核基因 NDUFV1（161015）、NDUFV2 和 NDUFV3（602184）编码。该部分在 NADH 氧化中发挥催化作用，因为它与黄素蛋白和 NAD 结合有关。 51-kD 和 24-kD 亚基参与电子转移（de Coo 等人总结，1997）。 NDUFV2 基因编码线粒体 NADH：辅酶q10氧化还原酶（呼吸链复合物 I）的 24 kD 亚基。

▼ 克隆与表达

德库等人（1995）在人类基因组中检测到复合物 I 24-kD 亚基的 2 个不同位点：18 号染色体上的转录基因和 19 号染色体上的失活基因座。含有功能基因（NDUFV2）和假基因（NDUFV2P1）的粘粒克隆被孤立了。

▼ 基因结构

德库等人（1995）确定 NDUFV2 基因跨度约为 20 kb，包含 8 个外显子。

服部等人（1995）证明 NDUFV2 基因跨度为 31.5 kb。 5素数侧翼区域缺乏典型的 CAAT 和 TATA 框，但包含 3 个假定的 GC 框。第一个内含子的起始处有1个GC框。

▼ 测绘

德库等人（1995）通过对一组人类/啮齿动物体细胞杂交体进行 Southern 印迹分析，将 NDUFV2 基因分配至 18 号染色体。他们通过荧光原位杂交（FISH）将该基因定位到 18p11.31-p11.2。通过 FISH 将 NDUFV2P1 基因分配至 19q13.3-qter。该假基因与 cDNA 序列的不同之处在于缺少甲硫氨酸起始密码子、第一个内含子序列中多了 165 bp 以及 1 bp 缺失。

服部等人（1995）通过 FISH 将 NDUFV2 定位到染色体 18p11.3。

▼ 分子遗传学

在一名患有线粒体复合物 I 缺陷核型 7（MC1DN7; 618229）的患者中，其特征是早发性肥厚性心肌病和脑病，Benit 等人（2003）鉴定出 NDUFV2 基因中的纯合 4-bp 缺失（600532.0002）。

帕格尼兹-马默里等人（2009）在患有肥厚性心肌病和脑病的 MC1DN7 患者（患者 1）的 NDUFV2 基因（600532.0002）中发现了纯合 4-bp 缺失（IVS2+5_+8delGTAA）。该突变与Benit等人报道的相同（2003）在一个无关的个人身上。

Cameron 等人在 2 名患有致命 MC1DN7 的婴儿同胞中表现为肥厚性心肌病（2015）鉴定了 NDUFV2 基因中 2 个突变的复合杂合性（c.IVS2+1delGTAA, 600532.0002 和 c.669_670insG, 600532.0003）。这些突变是通过全外显子组测序发现的。与对照组相比，患者线粒体显示 25% 的残留 NDUFV2 蛋白水平。随后通过对另外 10 个家庭的基因直接测序，发现来自另一个患有 MC1DN7 家族的两名同胞，表现为早发性癫痫发作和 Leigh 综合征，其 c.IVS2+1delGTAA 突变为纯合子。显然，这两个家庭的父母 DNA 都没有被研究过。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 重新分类 - 意义未知的变体
NDUFV2、ALA29VAL

这种变体以前称为帕金森病，易感性，由于缺乏重复研究，已被重新分类。

在中枢神经系统内，复合物 I 缺乏似乎仅限于黑质。有证据表明线粒体复合物 I 的 24-kD 亚基与帕金森病的发病机制有关（参见 556500）。服部等人（1998）分析了 126 名帕金森病患者和 113 名没有神经退行性疾病的无关个体的 NDUFV2 基因。他们发现了一种新的 ala29-to-val 多态性。 PD 患者中 val29 纯合子的频率（23.8%）显着高于对照受试者（11.5%）。与该突变纯合性相关的发生 PD 的风险经计算为 2.40。

.0002 线粒体复合体 I 缺陷，核类型 7
NDUFV2、4-BP DEL、IVS2、GTAA、+5

在一名非洲血统的表亲父母所生的婴儿中，患有孤立性复合物 I 缺陷核 7 型（MC1DN7；618229），Benit 等人（2003）鉴定出 NDUFV2 基因（IVS2+5_+8delGTTA）的 IVS2 5-prime 末端的 5 至 8 号核苷酸纯合 4-bp 缺失，导致外显子 2 的跳过。男婴在出生后第 5 天出现。生活中患有肥厚性心肌病、躯干肌张力低下和脑病。贝尼特等人（2003）指出，虽然编码复合物 I 亚基的许多基因的突变会导致神经系统症状，但先前仅描述了 NDUFS2 突变导致的肥厚性心肌病和脑病（Loeffen 等人，2001；参见 602985.0001）。

Pagniez-Mammeri 等人在一名患有脑病和心肌病的患者（患者 1）的 cDNA 中（2009）在 NDUFV2 基因的内含子 2 中鉴定出纯合 4-bp 缺失（IVS2+5_+8delGTTA），导致 cDNA 的第 55 和 120 个核苷酸之间缺失（c.55_120del，NM_021074），与外显子的跳跃一致2.该突变与Benit等报道的相同（2003）在一个无关的个人身上。

Cameron 等人在 2 名患有致命 MC1DN7 的婴儿同胞中（2015）鉴定了相同 4-bp 缺失的复合杂合性，他们将其称为 c.IVS2+1delGTAA，以及 NDUFV2 基因外显子 8 中的 1-bp 插入（c.669_670insG），导致移码和提前终止（ Ser224ValfsTer3；600532.0003）。这些突变是通过全外显子组测序发现的。 dbSNP 或 1000 个基因组计划数据库中均未发现突变，但在 ExAC 的 121,200 个等位基因中的 2 个中发现了 c.669_670insG 突变（等位基因频率为 1.65 x 10（-5））。与对照组相比，患者线粒体显示 25% 的残留 NDUFV2 蛋白水平。随后，通过对另外 10 个家族的基因进行直接测序，发现来自另一个携带 MC1DN7 家族的两个同胞对于 c.IVS2+1delGTAA 突变是纯合的。父母 DNA 无法用于研究。

.0003 线粒体复合体 I 缺陷，核类型 7
NDUFV2，1-BP INS，669G

讨论 NDUFV2 基因中的 1-bp 插入（c.669_670insG），导致移码和提前终止（Ser224ValfsTer3），该现象在 2 个具有孤立的复合物 I 缺陷核类型 7 的同胞中以复合杂合状态被发现（MC1DN7； 618229）卡梅伦等人（2015），参见 600532.0002。