ALG6 α-1,3-葡萄糖基转移酶； ALG6

ALG6，酿酒酵母，同源物

HGNC 批准的基因符号：ALG6

细胞遗传学位置：1p31.3 基因组坐标（GRCh38）：1:63,367,627-63,438,553（来自 NCBI）

▼ 说明

ALG6 基因编码 Man（9）GlcNAc（2）-PP-Dol α-1,3-葡萄糖基转移酶。

▼ 克隆与表达

Imbach 等人在与密切相关的酵母 ALG8（608103）不同的酵母 ALG6 区域内使用简并 PCR 来筛选人类 T 细胞 cDNA 文库（1999）获得了编码酿酒酵母ALG6直向同源物的完整cDNA。人类 ALG6 编码 507 个氨基酸的跨膜蛋白，与酵母蛋白有 51% 的相似度。 Northern 印迹分析显示，2.4 kb ALG6 转录物在胰腺、胎盘、肝脏、心脏、大脑、肾脏、骨骼肌和肺中表达。

▼ 基因结构

因巴赫等人（2000）确定 ALG6 基因包含 14 个外显子，跨度约为 55 kb。

▼ 生化特征

冷冻电子显微镜

布洛赫等人（2020）以 3.0 埃分辨率展示了酵母 ALG6 的冷冻电子显微镜结构，揭示了以前未描述的跨膜蛋白折叠。与已报道的 GT-C 结构进行比较表明，GT-C 酶包含具有保守模块和可变模块的模块化结构，每个模块都具有不同的功能作用。布洛赫等人（2020）使用长效磷酸酯连接糖和长效醇焦磷酸酯连接糖的合成类似物以及酶促聚糖延伸来生成供体和受体底物，并使用 ALG 途径的纯化酶在体外重现 ALG6 的活性。 ALG6 的第二个冷冻电子显微镜结构以 3.9 埃的分辨率与多乙醇磷酸葡萄糖类似物结合，揭示了该酶的活性位点。 ALG6 变体的功能分析鉴定出可能充当通用碱基的催化天冬氨酸残基。该残基在 GT-C 超家族中是保守的。

▼ 测绘

Imbach 等人通过筛选 EST 数据库中与 ALG6 相同的片段（2000）将 ALG6 基因定位到染色体 1p22.3。

Gross（2017）根据 ALG6 序列（GenBank AF063604）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 ALG6 基因对应到染色体 1p31.3。

▼ 分子遗传学

Ic 型先天性糖基化障碍（CDG Ic、CDG1C；603147）的特征是受影响患者细胞内多乙醇焦磷酸连接的 Man（9）GlcNAc（2）积聚。 Burda 等人报道了 4 例 CDG1C 患者（1998），Imbach 等人（1999）在 ALG6 基因中鉴定出相同的纯合突变（A333V; 604566.0001）。 ALG6缺陷型酵母菌株已损害蛋白质的低糖基化，因为非糖基化前体无法有效地转移至蛋白质。 ALG6 正常人类等位基因的表达可挽救 ALG6 缺陷酵母中的糖基化缺陷。相比之下，A333V 突变蛋白无法挽救酵母中受损的糖基化。

因巴赫等人（2000）通过 PCR 扩增和成纤维细胞系中 ALG6 外显子的测序，在 35 名 CDG 患者中发现了另外 7 例 CDG1C 病例。 4 名患者的 A333V 突变为纯合子，单倍型分析表明存在创始人效应。另一个个体是 A333V 突变和剪接位点突变的复合杂合子（604566.0003），一对受影响的同胞是错义突变的纯合子（604566.0002）。

韦斯特法尔等人（2000）鉴定了 CDG1C 患者 ALG6 基因（604566.0003 和 604566.0004）中 2 个致病性突变的复合杂合性。

尽管 Imbach 等人描述了与 CDG Ic 相关的 911T-C 转变，导致 F304S 取代（2000），Westphal 等人（2000）和哈内菲尔德等人（2000），Vuillaumier-Barrot 等人（2001）在健康的法国个体中鉴定了这种转变，证实这是一种常见的多态性。他们发现了 23 个杂合子（42.6%）和 3 个纯合子（5.5%）个体，法国人群中的等位基因频率为 27%。

Westphal 等人在总共 55 名 CDG1A 患者（212065）中（2002）发现 ALG6 F304S 多态性在严重受影响的患者（0.41）中的频率几乎是中度或轻度受影响的患者（0.21）的两倍。功能表达研究表明，F304S 等位基因在快速生长过程中挽救 ALG6 缺陷型酿酒酵母菌株糖基化缺陷的能力降低。韦斯特法尔等人（2002）得出结论，F304S 等位基因的存在可能充当遗传修饰剂，加剧严重受影响的 CDG1A 患者的临床结果。

重新分类的变体

Miller 等人描述的 Y131H 变体（2011）已被重新分类为意义不明的变体。米勒等人（2011）在患有 CDG 的女性中发现了 ALG6 基因（Y131H; 604566.0007）的纯合突变。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 Ic 型先天性糖基化障碍
ALG6、ALA333VAL

在 4 名无关的 CDG Ic 患者（CDG1C；603147）中，Imbach 等人（1999）在酵母 ALG6 基因的人类同源物中发现了一个 998C-T 转变，导致 ala333 到 val（A333V）氨基酸取代。

.0002 Ic 型先天性糖基化障碍
ALG6、SER478PRO

Imbach 等人在 2 名患有 CDG Ic（CDG1C；603147）的同胞中（2000）在 ALG6 基因的外显子 14 中鉴定出纯合的 1432T-C 转变，导致 ser478 到 pro（S478P）的取代。两名患者的外显子 10 中的 911T-C 转变也是纯合的，导致 phe304 到 Ser（F304S）的替换。转染研究表明，S478P 突变蛋白未能恢复酵母中的糖基化缺陷，而 F304S 突变体则恢复了与野生型相似的糖基化缺陷，表明它是一种“温和”的转染缺陷。突变。

Vuillaumier-Barrot 等人（2001）在健康的法国个体中鉴定出 911T-C 转变，并证实它是一种常见的多态性。

.0003 Ic 型先天性糖基化障碍
ALG6、IVS3DS、G-A、+5

在一名 CDG Ic（CDG1C; 603147）患者中，Imbach 等人（2000）鉴定了 ALG6 基因中 2 个突变的复合杂合性：内含子 3 中的 G 到 A 转变和常见的 A333V 突变（604566.0001）。剪接位点突变导致编码保守结构域的外显子 3 的跳过。

韦斯特法尔等人（2000）在 CDG1C 患者中鉴定出复合杂合性中的 IVS3G-A+5 剪接位点突变与另一种致病性突变（604566.0004）。该突变蛋白缺少 30 个氨基酸，包括一个潜在的糖基化位点。功能表达研究表明，突变蛋白无法挽救酵母中的糖基化缺陷。

.0004 Ic 型先天性糖基化障碍
ALG6、3-BP DEL、895ATA

Westphal 等人在一名 CDG Ic（CDG1C；603147）患者中（2000）鉴定了 ALG6 基因中 2 个致病性突变的复合杂合性：剪接位点突变导致遗传自母亲的外显子 3（604566.0003）的跳跃，以及 3-bp 缺失（895delATA）导致 ile299 缺失。跨膜结构域遗传自父亲。具有 3 bp 缺失的等位基因还携带 F304S 多态性。功能表达研究表明，尽管具有 3 bp 缺失和 F304S 的父系等位基因几乎能够完全挽救酵母中的糖基化缺陷，但它产生的 mRNA 转录效率低下或不稳定，表达量降低。

.0005 Ic 型先天性糖基化障碍
ALG6、3-BP DEL、897AAT

Sun 等人在一名患有 CDG Ic（CDG1C；603147）的女性中（2005）鉴定了 ALG6 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 9 中的 3-bp 缺失（897delAAT），导致残基 ile299 的丢失，以及内含子 7 中的 T 至 G 颠换（IVS7+2T- G; 604566.0006），导致外显子 7 至 12 以及外显子 13 部分的异常剪接和跳跃。将野生型 ALG6 慢病毒递送至患者成纤维细胞可挽救生化表型。该患者有严重的智力低下和癫痫发作，但也表现出不寻常的特征，包括远端肢体缺陷和内分泌紊乱，伴有高雄激素血症和男性化。

.0006 先天性糖基化障碍，Ic 型
ALG6、IVS7DS、T-G、+2

Sun 等人在 Ic 型先天性糖基化障碍（CDG1C; 603147）患者中发现复合杂合状态的 ALG6 基因剪接位点突变（IVS7+2T-G）的讨论（2005），参见 604566.0005。

.0007 重新分类 - 意义未知的变体
ALG6、TYR131HIS

该变体以前称为先天性糖基化障碍，Ic 型，已根据 Hamosh（2017）对 ExAC 数据库的审查进行了重新分类。

Miller 等人在一名患有 CDG 的 18 岁女性中（参见 603147）（2011）鉴定出 ALG6 基因中的纯合突变，导致 tyr131 替换为 hiss（Y131H）。互补研究表明，Y131H 突变只能部分挽救 ALG6 缺陷酵母中的糖基化缺陷。患者在婴儿期存在低渗并表现出发育迟缓。神经系统特征包括皮质失明、胼胝体部分发育不全、肌阵挛发作和小脑功能障碍，伴有构音障碍、宽基步态和共济失调。她还患有高胰岛素性低血糖和胃肠道问题。青春期略有延迟，13岁时乳腺初乳，15岁时初潮。18岁时，她出现严重的经前综合症，但月经正常。她有正常的第二性征。激素实验室检查显示没有异常，也没有雄激素增加的证据。米勒等人（2011）表明 CDG 雌性中报告的不同程度的男性化可能是由于芳香酶（CYP19A1; 107910）的糖基化和功能受损所致。

米勒等人描述的女人（2011）后来被诊断出患有 Bosch-Boonstra-Schaaf 视神经萎缩综合征（BBSOAS; 615722），并被发现 NR2F1 基因存在突变（Y171X; 132890.0007）。

Hamosh（2017）指出，ExAC 数据库中 121,148 个等位基因中的 3,476 个等位基因和 79 个纯合子中报告了 Y131H 变异（2017 年 12 月 12 日）。