表面活性剂、肺相关蛋白 C； SFTPC

表面活性剂相关蛋白，肺，2； SFTP2
肺表面活性剂脱辅基蛋白PSP-C； SPC
PSP-C
表面活性蛋白脂SPL-pVal
肺表面活性蛋白SP5

HGNC 批准的基因符号：SFTPC

细胞遗传学位置：8p21.3 基因组坐标（GRCh38）：8:22,157,383-22,164,479（来自 NCBI）

▼ 说明

SFTPC 基因编码肺相关表面活性蛋白 C（SPC），这是一种极其疏水的表面活性蛋白，对于出生后的肺功能和体内平衡至关重要。它仅由肺中的 II 型肺泡上皮细胞产生。肺表面活性剂是一种富含脂质的物质，可通过降低肺泡气液界面的表面张力来防止肺塌陷。表面活性剂由磷脂和其他表面活性剂相关蛋白质组成（Clark 和 Clark，2005）。另请参见 SFTPA1（178630）、SFTPB（178640） 和 SFTPD（178635）。

▼ 克隆与表达

瓦尔等人（1987）从人肺基因组文库中分离出与 SFTPC 基因相对应的 cDNA 克隆。开放解读码组编码 197 个残基、21 kD 的前体蛋白。成熟的 35 个残基蛋白具有极高的疏水性，分子量约为 5 kD，作者将其称为“SP5”。成熟的 SPC 蛋白已被证明具有 3.7 kD 的分子量（Tredano 等，2004）。 SPC 前体蛋白不包含 N 末端信号肽。疏水性解释了 SP5 不寻常的溶解度特性，以及当从肺中分离时它与脂质相关的事实。体外研究表明，SP5 通过简单的磷脂混合物促进表面薄膜的快速形成。

格拉瑟等人（1988, 1988） 鉴定了 2 个编码人肺表面活性剂的 SPC cDNA，表明存在选择性剪接。

表面活性剂蛋白 C 与表面活性剂蛋白 B 前体蛋白一起被输送到 II 型肺泡细胞内的多泡体，两者在其中被加工并包装成层状体以分泌到肺泡中。表面活性剂蛋白 C 主要由跨膜 α 螺旋疏水结构域组成（Whitsett 和 Weaver，2002）。

▼ 基因结构

格拉瑟等人（1988） 确定 SPC 基因包含 6 个外显子，跨度约为 3.5 kb。

▼ 测绘

格拉瑟等人（1988） 通过与体细胞杂交 DNA 杂交，将 SFTPC 基因（被人类基因图谱命名委员会标记为 SFTP2）分配到 8 号染色体。

伍德等人（1994） 通过 cDNA 杂交鉴定了 SFTP2 基因座上的 4 个粘粒。利用SFTP2基因中的多态性CA重复序列以及8个CEPH家族的连锁分析，他们定位到该基因靠近D8S298；最大 lod = 19.3，theta = 0.01。他们通过荧光原位杂交将该基因定位到 8p21。

摩尔等人（1992） 表明相应的小鼠基因 Sftp2 对应到 14 号染色体。

▼ 分子遗传学

肺表面活性剂代谢障碍2

Nogee 等人发现，一名因表面活性剂代谢功能障碍（SMDP2; 610913） 和表面活性剂蛋白 C 缺乏而导致呼吸功能不全的女婴（2001） 鉴定出 SFTPC 基因中的杂合突变（178620.0001）。患者受影响的母亲也携带该突变。

Nogee 等人在 34 名患有不明原因慢性间质性肺病的婴儿中，有 11 名患有慢性间质性肺病（2002） 确定了 SFTPC 基因中假定的致病突变。一个散发病例涉及 460G-T 转变（178620.0005），该患者的临床、组织病理学和生化结果与之前报道的 460G-A 转变患者（178620.0001） 相似。其中六名患者有肺部疾病家族史。作者得出结论，SFTPC 基因突变是家族性和散发性间质性肺病的原因。

在一名因表面活性剂代谢功能障碍和蛋白 C 缺乏而导致婴儿期呼吸功能不全的患者中，Tredano 等人（2004） 和 Brasch 等人（2004） 鉴定了 SFTPC 基因中的杂合从头突变（I73T; 178620.0002）。开放性肺活检显示非特异性间质性肺炎和肺泡蛋白沉积症的组织学模式。超微结构研究显示 II 型肺细胞中的转运囊泡异常，生化研究表明突变型 proSPC 的表达导致前蛋白转移异常以及异常加工的 proSPC 在肺泡内积聚。

Guillot 等人在 121 名患有弥漫性肺病且疑似表面活性物质缺乏的儿童中（2009） 鉴定出 10 个携带杂合 I73T 突变。在 8 名儿童中发现了 7 个新的 SFTPC 突变（例如，参见 178620.0008），其中包括一对异卵双胞胎。 I73T 突变患者的发病年龄为 5.9 个月，而其他突变患者的发病年龄为 1.7 个月。

可能与早产儿呼吸窘迫综合征有关

Lahti 等人在 245 名早产（妊娠小于 34 周）的芬兰新生儿中进行了研究（2004） 发现男婴中与早产相关的呼吸窘迫综合征（RDS; 267450） 与 SFTPC 基因中的 2 个多态性：asn138 和 asn186（分别为 p = 0.018 和 0.045）之间存在关联。 Logistic 回归分析显示每个等位基因以及 asn138-asn186 单倍型是 RDS 的孤立危险因素（asn138-asn186 单倍型，p = 0.020）。还发现与女婴的极度早产（妊娠小于 28 周）存在显着相关性（asn138，p = 0.012；asn186，p = 0.042；asn138-asn186 单倍型，p = 0.012）。拉赫蒂等人（2004） 提出这些 SFTPC 等位基因影响早产儿对 RDS 的易感性，并表明也可能存在妊娠依赖性。

▼ 动物模型

格拉瑟等人（2001） 发现 Sftpc-null 小鼠在出生时可以存活，并正常生长到成年期，没有明显的肺部异常。在无效小鼠的肺中未检测到 Sftpc mRNA，对无效小鼠的肺泡灌洗液进行蛋白质印迹分析也未检测到成熟蛋白。肺泡灌洗液中其他表面活性蛋白（A、B、D）的水平与野生型小鼠相当。肺力学研究表明，在低呼气末正压时，肺迟滞性（用于反映能量耗散力和组织弹性特性之间的机械耦合的术语）异常。无效小鼠中含有表面活性剂的捕获气泡的稳定性显着降低，表明 Sftpc 在低肺容量下稳定表面活性剂方面发挥着作用，这种情况可能伴随婴儿和成人呼吸窘迫综合征。

格拉瑟等人（2003） 发现近交遗传背景中 Sftpc 缺失的小鼠出现了严重的肺部疾病，与肺气肿、单核细胞浸润、上皮细胞发育不良以及 II 型肺泡细胞和巨噬细胞中细胞内脂质积聚有关。肺部疾病呈进行性发展，导致呼吸力学异常、II 型肺泡细胞增生和间质性肺炎。研究结果表明，与 Spc 缺陷相关的表型高度依赖于宿主背景，这表明存在修饰基因。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 表面活性剂代谢功能障碍，肺，2
SFTPC、IVS4DS、G-A、+1

对于因表面活性剂代谢功能障碍和表面活性剂蛋白 C 缺乏（SMDP2; 610913） 导致呼吸功能不全的婴儿和母亲，Nogee 等人（2001） 在 SFTPC 基因内含子 4 的剪接供体位点中鉴定出杂合 460+1G-A 突变（基因组 DNA 碱基 1728）。该突变导致外显子 4 的跳跃和前体蛋白 C 端结构域中 37 个氨基酸的缺失，预计这会破坏细胞内的转移。作者提出了显性负效应。婴儿肺活检显示与细胞性或非特异性间质性肺炎一致的变化，伴有 II 型肺泡细胞增生以及成熟淋巴细胞和散在肌成纤维细胞的间质浸润。孩子的母亲在1岁时被诊断出患有间质性肺炎，并一直接受糖皮质激素治疗直到15岁。她在分娩后因呼吸衰竭而死亡。对两名患者肺组织的免疫印迹分析显示表面活性剂 C 蛋白减少。家族史显示，母亲的父亲死于不明原因的终生肺部疾病。

在转染的人肺癌细胞的研究中，Wang 等人（2003） 证明 460+1G-A 突变导致突变型和野生型未加工的 proSPC 转向聚集体，这与显性负效应一致。

.0002 表面活性剂代谢功能障碍，肺，2
SFTPC、ILE73THR

在一名婴儿期发病的进行性呼吸功能不全和表面活性剂代谢功能障碍（SMDP2；610913）的患者中，Tredano 等人（2004） 和 Brasch 等人（2004） 在 SFTPC 基因的外显子 3 中鉴定出杂合从头 1286T-C 转变，导致 C 端前肽中的 ile73 至 thr（I73T） 取代。肺部疾病的症状在 1 个月大时开始出现，13 个月大时的肺活检显示非特异性间质性肺炎和肺泡蛋白沉积症的组合组织学模式。超微结构研究显示 II 型肺细胞中的转运囊泡异常，生化研究表明突变型 proSPC 的表达导致前蛋白转移异常以及异常加工的 proSPC 在肺泡内积聚。在 100 条对照染色体中未发现 I73T 突变。

珀科波等人（2004） 报道了另一名男婴因 I73T 突变而患有致命性肺部疾病。他在 3 个月大时患上哮喘性支气管炎，随后出现进行性生长障碍、呼吸困难、呼吸急促和低氧血症。 11 个月时的肺活检显示肺泡间隔增厚、II 型肺细胞增生和大量肺泡蛋白沉积。 8个月后他去世了。

吉洛特等人（2009） 在 121 名患有弥漫性肺病的儿童中，有 10 名发现了杂合 I73T 突变。 6 例为遗传性突变，4 例为新发突变。没有患者在新生儿期发病。

.0003 表面活性剂代谢功能障碍，肺，2
SFTPC，ARG167GLN

Tredano 等人发现，来自留尼汪岛同族结婚白人定居者的 2 名婴儿在 9 个月大时出现呼吸功能不全（SMDP2；610913）（2004） 在 SFTPC 基因的外显子 5 中发现了杂合 2125G-A 转换，导致 arg167 到 gln（R167Q） 的变化。两名患者均出现生长迟缓、贫血，支气管肺泡灌洗液中 proSPC 异常。胸部 X 线检查显示肺泡和间质浸润。一名儿童在 18 个月大时死亡，另一名儿童出现慢性症状，通过肺灌洗得到控制。尽管在 100 名对照中未发现 R167Q 变化，但在来自同一社区的 100 名未受影响个体中的 9 名中发现了 R167Q 变化，表明这可能是该人群中的多态性。特雷达诺等人（2004） 表明 R167Q 可能是一种具有低外显率和可变表达性的有害突变。

.0004 表面活性剂代谢功能障碍，肺，2
SFTPC，LEU188GLN

在由于表面活性剂代谢功能障碍（SMDP2；610913）而导致间质性肺病表现各异的大家族的受影响成员中，Thomas 等人（2002） 在 SFTPC 基因的基因组位置外显子 5 + 128 处发现杂合性 T 至 A 颠换，导致 C 端结构域高度保守区域中的 leu188 至 gln（L188Q） 取代。该区域对于蛋白质的正确细胞内转移/折叠至关重要。该家族的表型各不相同，成人表现出普通间质性肺炎的体征，而儿童则表现出细胞性非特异性间质性肺炎的体征。免疫染色显示 SP-C 前体蛋白的异常亚细胞定位。受影响肺的电子显微镜显示肺泡 II 型细胞异型性，有许多异常的板层体。共享相同突变的受影响亲属中存在不同的病理结果表明相同的中心发病机制的多效性表现。该家族的三名成员之前已被描述过（Donohue et al., 1959; Young, 1966）。

.0005 表面活性剂代谢功能障碍，肺，2
SFTPC、IVS4DS、G-T、+1

在因表面活性剂代谢功能障碍（SMDP2；610913）而导致呼吸功能不全的婴儿中，Nogee 等人（2002） 在 SFTPC 基因内含子 4 的剪接供体位点中鉴定出 460+1G-T 突变（基因组 DNA 碱基 1728）。这与患有间质性肺疾病的母亲和婴儿所描述的位置相同（参见 178620.0001）。

.0006 表面活性剂代谢功能障碍，肺，2
SFTPC、ALA116ASP

在一名因表面活性蛋白 C 缺乏（SMDP2；610913）而导致呼吸功能不全的 5 个月大男孩中，Rosen 和 Waltz（2005） 在 SFTPC 基因的外显子 4 中发现了杂合性 C 至 A 颠换，导致 ala116 - 至 asp（A116D） 替换。该患者对羟氯喹治疗表现出良好的临床反应。

.0007 表面活性剂代谢功能障碍，肺，2
SFTPC、GLU66LYS

Stevens 等人在一名患有表面活性蛋白 C 缺乏症（SMDP2; 610913） 的男婴中（2005） 在 SFTPC 基因的外显子 2 中发现了一个从头杂合的 1509G-A 转变，导致近端 COOH 侧翼前肽中的 glu66 到 lys（E66K） 取代。该儿童在 13 天时出现呼吸窘迫，肺活检显示间质性肺疾病，伴有肺泡蛋白沉积症和 II 型肺细胞内体区室中 pro-SPC 的异常积累。体外功能表达研究表明，E66K 突变前蛋白异常靶向早期内体，并可能导致毒性功能获得。

.0008 表面活性剂代谢功能障碍，肺，2
SFTPC、LEU194PRO

在患有表面活性剂蛋白 C 缺乏症（SMDP2; 610913） 的家庭受影响成员中，Guillot 等人（2009） 在 SFTPC 基因的外显子 5 中发现了一个杂合的 581T-C 转变，导致 leu194 到 pro（L194P） 的取代。先证者在 2 个月大时出现间质性肺病。成人出现肺纤维化。