磷脂酶 C、ε-1； PLCE1

PLCE
KIAA1516

HGNC 批准的基因符号：PLCE1

细胞遗传学位置：10q23.33 基因组坐标（GRCh38）：10:93,993,931-94,332,823（来自 NCBI）

▼ 说明

PLCE1属于磷脂酶家族，催化多磷酸肌醇如磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PtdIns（4,5）P2）的水解，生成第二信使Ins（1,4,5）P3和二酰基甘油。这些产品引发一系列细胞内反应，导致细胞分化和基因表达。此外，PLCE1 激活小 G 蛋白 Ras/丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号通路（Lopez 等人总结，2001）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从按大小分级的成人脑 cDNA 文库获得的克隆进行测序，（2000）克隆了 PLCE1，他们将其命名为 KIAA1516。转录本的 3-prime 非翻译区包含 MIR 重复序列。推导的 1,609 个氨基酸蛋白质与秀丽隐杆线虫 PLC210 有 32% 的同一性。 RT-PCR ELISA 检测到所有组织和所检查的特定脑区域有中等表达。最高表达在胰腺和脊髓中，最低表达在骨骼肌、卵巢以及成人和胎儿肝脏中。

Lopez 等人使用哺乳动物 PLC 的保守 X 和 Y 结构域查询 EST 数据库，然后查询心脏 cDNA 文库的 5-prime RACE（2001）克隆了PLCE1。推导的 1,994 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 230 kD。 PLCE1 包含一个 N 端 HRAS（190020）鸟嘌呤交换因子（RAS-GEF）结构域，随后是中央催化 X 和 Y 结构域、一个调节性 C2 结构域和 2 个 C 端 HRAS 关联（RA）结构域。 Northern blot分析在多种组织中检测到约7.5 kb的转录物，包括脑、肺、肾、睾丸和结肠，其中在心脏中表达最高。在大多数组织中也检测到约 9.5 kb 的转录本。转染的 TSA201 人胚胎肾细胞的细胞分级分离和蛋白质印迹分析表明，PLCE1 分配在颗粒部分中，并显示出 230 kD 的表观分子质量。

Song 等人通过在 EST 数据库中搜索与秀丽隐杆线虫 PLC210 相似的序列，然后搜索胎儿大脑 cDNA 文库的 5-prime RACE（2001）克隆了PLCE1。推导的蛋白质含有2,303个氨基酸。作者指出，与其他 PLC 不同，PLCE1 缺乏血小板-白细胞C 激酶底物同源结构域和 EF-hand 基序。

▼ 生化特征

晶体结构

通过核磁共振和 X 射线晶体学，Bunney 等人（2006）分别解析了哺乳动物 Plce1 的 2 个分离的 C 端 RA 结构域（RA1 和 RA2）的结构以及 RA2/Ras 复合物的结构。尽管两者都含有泛素样折叠，但只有 RA2 结合 Ras。邦尼等人（2006）预测 RA2 将 Plce1 靶向膜，并且还可能根据 Plce1 构象发挥抑制结构域的作用。

▼ 基因结构

辛克斯等人（2006）指出 PLCE1 基因延伸超过 334.4 kb，包含 34 个外显子。

▼ 测绘

国际辐射混合测绘联盟将 PLCE1 基因对应到 10 号染色体（STS-N32898）。通过 Southern blot 分析，Lopez 等人（2001）确定PLCE1是一个单拷贝基因。辛克斯等人（2006）在一种肾病综合征中发现了 PLCE1 基因的突变，对应到 10q23.32-q24.1。

▼ 基因功能

洛佩兹等人（2001）证实转染的 TSA201 细胞质膜中包含的 PLCE1 对选择性 PLC 底物 PtdIns（4,5）P2 显示出 PLC 活性。异源三聚体 G 蛋白 GNA12（604394）的组成型活性形式的共转染刺激 PLCE1 介导的多磷酸肌醇水解近 3 倍。此外，PLCE1和不能水解磷酸肌醇的his1144-to-leu突变体（H1144L）促进GTP-HRAS的形成，表明PLCE1是RAS-GEF。 PLCE1、H1144L 突变体和分离的 N 末端 GEF 结构域以依赖于 HRAS 但孤立于 PtdIns（4,5）P2 水解的方式激活丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）途径。洛佩兹等人（2001）得出结论，PLCE1是一种双功能酶，受GNA12调节并激活RAS/MAPK信号通路。

宋等人（2001）确定昆虫细胞中表达的PLCE1表现出PtdIns（4,5）P2的Ca（2+）依赖性水解，在10微摩尔Ca（2+）时获得最大活性。在基于脂质体的重构测定中，HRAS 以 GTP 依赖性方式刺激 PLCE1 水解 PtdIns（4,5）P2 的能力。分离的 RA 结构域与 HRAS 和 RAP1A（179520）的 GTP 结合形式相关，并抑制 HRAS 依赖性腺苷酸环化酶活性。在 COS-7 细胞中，激活的 HRAS 突变体与 PLCE1 共表达诱导 PLCE1 从细胞质易位到质膜。 EGF（131530）还刺激 PLCE1 易位到质膜，并且这种刺激被显性失活 HRAS 的共表达所抑制。宋等人（2001）得出结论，HRAS 通过 PLCE1 的膜靶向直接调节磷酸肌醇分解。

宋等人（2002）提出的证据表明，在 COS-7 细胞中刺激 PDGF 受体（参见 PDGFRB；173410）后，RAP1 和 HRAS 均调节 PLCE1。 HRAS 介导 PLCE1 激活的快速和瞬态信号，而 RAP1 负责持续激活。 PLCE1 的 CDC25（157680）同源结构域表现出 RAP1 特异性 GEF 活性，对于 RAP1 依赖性信号传导中 PLCE1 的延长激活至关重要。

埃维林等人（2002）证明 M3 毒蕈碱乙酰胆碱受体（118494）可以刺激 PLCE1。刺激显然是由刺激性 G 蛋白（参见 139320）依赖性环 AMP 形成以及随后的 GTPase RAP2B 激活（179541）介导的。

▼ 分子遗传学

肾病综合征，3 型

辛克斯等人（2006）分析了 7 个患有早发性肾病综合征（NPHS3; 610725）的近亲亲属的 PLCE1 基因和染色体 10q23.32-q24.1 上 NPHS3 基因座的微卫星纯合性，并鉴定了 6 个不同的纯合截短突变（608414.0001-608414.0006））和 1 个纯合错义突变（608414.0007）。具有截短突变的个体发病较早，肾活检显示弥漫性系膜硬化（DMS）；错义突变纯合的 2 名同胞发病较晚，肾活检显示局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）。

博耶等人（2010）在来自 68 个类固醇抵抗性肾病综合征家族中的 12 个（18%）家族和 44 个类固醇抵抗性肾病综合征家族中的 3 个（7%）家族中的受影响个体中发现了 PLCE1 基因的纯合或复合杂合突变（参见例如 608414.0008-608414.0010）。散发性疾病。 12个家系中，肾活检显示6个有FSGS，5个有DMS； 1个家庭没有活检结果。没有明显的基因型/表型相关性，但与 FSGS 患者相比，DMS 患者的预后较差。然而，3名没有受到影响的无关个体被发现携带导致各自家族患病的纯合突变，这表明疾病的发生还需要其他因素。

关联待确认

有关 PLCE1 基因变异与食管鳞状细胞癌和贲门腺癌易感性之间可能关联的讨论，请参阅 133239。

▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：

.0001 3 型肾病综合征
PLCE1，1-BP DEL，1146G

Hinkes 等人在一名早发性肾病综合征（NPHS3; 610725）患者中（2006）鉴定出 PLCE1 基因外显子 2 中 1 bp 缺失（1146delG）的纯合性，导致移码，导致密码子 387 处出现终止信号。疾病发病时间为 4 个月大，患者已进入终末期5个月大时出现肾脏疾病。

.0002 肾病综合征，3 型
PLCE1、ARG493TER

Hinkes 等人在 2 名患有早发性肾病综合征（NPHS3; 610725）的以色列同胞和近亲父母中（2006）鉴定了 PLCE1 基因外显子 3 中 1477C-T 转变的纯合性，导致 arg493 到 ter（R493X）的取代。一名同胞在 4 个月大时出现症状，对类固醇治疗没有反应，并在 10 个月大时患有终末期肾病。另一名同胞在 2 个月大时出现症状，同样对类固醇有抵抗力，但对环孢菌素 A 有反应，并在 13 岁时接受血管紧张素转换酶抑制剂治疗高血压，仍没有出现蛋白尿。两名患者分别在 7 个月和 5 个月时进行的肾活检显示弥漫性系膜硬化。

.0003 肾病综合征，3 型
PLCE1、ARG1116TER

Hinkes 等人在 2 名患有早发性肾病综合征（NPHS3; 610725）的土耳其同胞和近亲父母中进行了研究（2006）鉴定了 PLCE1 基因外显子 10 中 3346C-T 转变的纯合性，导致 arg1116 到 ter（R1116X）的取代。年长的同胞在 4 岁时发病，对类固醇治疗没有反应，并在 5 岁时患有终末期肾病（ESRD）；较小的孩子在 2 岁时出现症状，并被发现患有 ESRD。分别在 4.5 岁和 2 岁时进行的肾活检显示，两名患者均存在弥漫性系膜硬化，而年长同胞则患有 ESRD。

.0004 肾病综合征，3 型
PLCE1、1-BP DEL、3843G

Hinkes 等人在 2 名患有早发性肾病综合征（NPHS3; 610725）的土耳其同胞和近亲父母中进行了研究（2006）鉴定出 PLCE1 基因外显子 14 中 1 bp 缺失（3843delG）的纯合性，导致移码，导致密码子 1308 处产生终止信号。分别在 3 岁和 6 个月大时发现终末期肾病;老年同胞的肾活检显示弥漫性系膜硬化。

.0005 3 型肾病综合征
PLCE1、GLN1616TER

Hinkes 等人在 2 名患有早发性肾病综合征（NPHS3; 610725）的土耳其同胞和近亲父母中进行了研究（2006）鉴定了 PLCE1 基因外显子 21 中 4846C-T 转换的纯合性，导致 gln1616 到 ter（Q1616X）的取代。同胞们分别在 1 岁时和 8 个月时出现了类固醇抵抗性终末期肾病；分别在 8 个月和 7 个月时进行的肾活检显示，年长同胞患有弥漫性系膜硬化（DMS），年轻同胞患有 DMS 和局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）。

.0006 肾病综合征，3 型
PLCE1、GLN1854TER

Hinkes 等人在 2 名土耳其同胞和一名患有早发性肾病综合征（NPHS3; 610725）的相关个体和近亲父母中（2006）鉴定了 PLCE1 基因中 5560C-T 转变的纯合性，导致 gln1854 到 ter（Q1854X）的取代。年长的同胞在 12 个月大时出现症状，经过 8 个月的类固醇治疗后，几乎没有出现任何症状。 6 岁时，他的血清白蛋白和肌酐正常，蛋白质/肌酐比值接近正常（0.37）。上一代的相关个体在8个月大时发病，并在11个月大时死于终末期肾病； 11个月时的肾活检显示弥漫性系膜硬化。

.0007 3 型肾病综合征
PLCE1，SER1484LEU

Hinkes 等人在 2 名患有早发性肾病综合征（NPHS3; 610725）的土耳其同胞和近亲父母中进行了研究（2006）鉴定了 PLCE1 基因外显子 18 中 4451C-T 转变的纯合性，导致 ser1484 到 leu（S1484L）的取代。同胞们发病年龄分别为 8.8 岁和 2 ，并分别在 12 岁和 4 岁时发展为终末期肾病。两个同胞都对类固醇和环磷酰胺治疗有抵抗力；分别在 8.9 岁和 4.6 岁时进行的肾活检显示，两人均患有局灶性和节段性肾小球硬化症（FSGS）。

.0008 肾病综合征，3 型
PLCE1、ARG2150TER

Boyer 等人在一名土耳其近亲父母所生女孩中患有 NPHS3（NPHS3; 610725）（2010）在 PLCE1 基因的外显子 30 中发现了纯合 6448C-T 转变，导致 arg2150 到 ter（R2150X）的取代。她在 11 个月大时患上肾病综合征，在 2.7 岁时患上终末期肾病；肾活检显示弥漫性系膜硬化。值得注意的是，一位同样为该突变纯合子的兄弟在 10 岁时没有出现蛋白尿，这表明存在修饰因素。

.0009 肾病综合征，3 型
PLCE1、ARG321TER

Boyer 等人在 2 名同胞中，由近亲巴基斯坦父母所生，患有 NPHP3（NPHS3;610725）（2010）在 PLCE1 基因的外显子 2 中发现了一个纯合的 961C-T 转换，导致 arg321 到 ter（R321X）的取代。发病年龄分别为 3 岁和 5 个月，肾活检均显示局灶节段性肾小球硬化。值得注意的是，父亲也是该突变纯合子，青少年时期患有高血压和轻度蛋白尿，但 46 岁时肾脏评估正常，表明存在修饰因素。

.0010 肾病综合征，3 型
PLCE1、ARG1246TER

Boyer 等人在来自希腊和土耳其的 2 个近亲家庭的受影响成员中分别患有 NPHS3（NPHS3; 610725）（2010）在 PLCE1 基因的外显子 13 中发现了纯合 3736C-T 转变，导致 arg1246 到 ter（R1246X）的取代。这 3 名患者的肾活检显示局灶节段性肾小球硬化。同样的纯合 R1246X 突变也在 2 名具有散发性疾病的波斯尼亚和塞尔维亚血统的无亲缘关系的患者中发现；这些患者的肾活检显示弥漫性系膜硬化。大多数患者在 1 岁之前出现肾病综合征，并且全部在 7 岁时出现终末期肾功能衰竭。