PDZ 域包含蛋白 8； PDZD8

HGNC 批准的基因符号：PDZD8

细胞遗传学位置：10q25.3-q26.11 基因组坐标（GRCh38）：10:117,277,274-117,375,440（来自 NCBI）

▼ 说明

PDZD8 基因编码一种完整的内质网（ER） 跨膜蛋白，该蛋白是从 ER 提取脂质至晚期内涵体和溶酶体所需的，并且在突触传递诱导的钙从 ER 库释放后线粒体对钙的吸收中发挥作用。 Al-Amri 等人的总结，2022）。

PDZD8 是一种细胞骨架调节蛋白，与 moesin（MSN; 309845） 相互作用并调节稳定的微管丰度。 MSN 和 PDZD8 均抑制单纯疱疹病毒（HSV）-1 感染，但 PDZD8 还促进人类免疫缺陷（HIV）-1 感染（参见 609423）（Henning 等人（2010, 2011））。

▼ 克隆与表达

Henning 等人以 HIV-1 Gag 为诱饵，通过酵母 2 杂交筛选人睾丸 cDNA 文库（2010）克隆了PDZD8。预测的 1,154 个氨基酸蛋白包含一个 PDZ 结构域、一个锌指结构域和一个卷曲螺旋基序。

阿姆里等人（2022） 指出，PDZD8 在发育过程中在整个人脑中高度表达。它还存在于成人初级运动皮层的 GABA 能和谷氨酰胺能神经元亚类中。

▼ 基因功能

通过酵母 2-杂交筛选，Henning 等人（2010）表明PDZD8氨基酸932至1119，包括卷曲螺旋基序，与HIV-1 Gag氨基酸59至250相互作用。共免疫沉淀分析证实了这种相互作用。 PDZD8在人类细胞中的过度表达促进了逆转录病毒转录和HIV-1感染的启动，而PDZD8的敲低则减少了HIV-1感染。缺乏卷曲螺旋结构域的 PDZD8 突变体无法结合 Gag 并促进 HIV-1 感染。

通过酵母 2-杂交筛选和共免疫沉淀分析，Henning 等人（2011） 发现人 PDZD8 的氨基酸 990 至 1155 与 moesin 的氨基酸 158 至 279 相互作用。 PDZD8 或 moesin 的表达降低了人 CHME3 小胶质细胞系中稳定微管的水平。此外，PDZD8或moesin的表达减少了CHME3细胞中HSV-1的细胞病变效应以及HSV-1的复制和遗传。

在酵母中，内质网-线粒体相遇结构（ERMES） 复合物是由 4 个蛋白质组成的 ER-线粒体系链，其中 3 个包含 SMP（类突触结合蛋白线粒体脂质结合蛋白）结构域。在后生动物中尚未发现任何 ERMES 蛋白的功能直系同源物。平林等人（2017） 将 PDZD8 鉴定为存在于 ER 线粒体接触处的 ER 蛋白。 PDZD8 的 SMP 结构域在功能上与酵母 Mmm1（ERMES 复合体的成员）中发现的 SMP 结构域具有直系同源性。 PDZD8 对于哺乳动物细胞中内质网-线粒体接触的形成是必需的。在神经元中，突触诱导内质网释放 Ca（2+） 后，PDZD8 是线粒体摄取 Ca（2+） 所必需的，从而调节细胞质 Ca（2+） 动力学。因此，平林等人（2017） 得出结论，PDZD8 代表后生动物中关键的 ER-线粒体束缚蛋白，并表明 ER-线粒体偶联参与哺乳动物神经元树突状 Ca2+ 离子动力学的调节。

▼ 测绘

Gross（2011） 根据 PDZD8 序列（GenBank BC028375） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 PDZD8 基因对应到染色体 10q25.3-q26.11。

▼ 分子遗传学

Al-Amri 等人对来自 2 个无关近亲中东家庭的 4 名患有智力发育障碍、自闭症和面容畸形的患者（IDDADF; 620021） 进行了研究（2022） 鉴定了 PDZD8 基因中的纯合移码（614235.0001） 和无义（614235.0002） 突变。这些突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，与家族中的疾病分开。这两者都不存在于 gnomAD 数据库中。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。基于动物研究（参见动物模型），作者推测突变导致神经元突触缺陷，从而导致神经发育异常。

▼ 动物模型

在果蝇中，Al-Amri 等人（2022） 发现 PDZD8 直系同源物（CG10362） 在头部、眼睛、大脑和胸腹神经节中表达。 RNAi 介导的 CG10362 敲低导致求偶条件实验中的长期记忆缺陷。根据大脑结构 MRI 的评估，Pdzd8 缺失小鼠的整体生长较差，大脑总体积减少约 7%。然而，某些区域的相对体积增加（小脑、嗅球、海马和压后皮质）或减少（丘脑、苍白球、上丘和胼胝体）。这些发现表明大脑结构发生了变化。与对照组相比，突变小鼠表现出自发重复性刻板运动增加和焦虑样行为减少。进一步的行为分析表明，在突变小鼠海马切片上进行的电生理学研究中，海马依赖性空间记忆受损，这与长期增强（LTP）减弱有关。这些发现表明，Pdzd8 的缺失会导致突触可塑性降低。作者推测，涉及内质网和线粒体的钙动员和吸收缺陷可能在破坏突触中发挥作用。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 伴有自闭症和面部畸形的智力发育障碍
PDZD8、4-BP DEL、2197AGTT

Al-Amri 等人在 3 名同胞中，由阿曼近亲父母（A 家庭）所生，患有智力发育障碍、自闭症和畸形相（IDDADF；620021）（2022） 在 PDZD8 基因的外显子 5 中发现了一个纯合 4-bp 缺失（c.2197_2200del, NM_173791.5），预计会导致移码和提前终止（Ser733Ter）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。 A 家族的全外显子组测序还鉴定出 ANKRD2 基因（610734） 中的纯合错义变异（R328W），该变异位于染色体 10q 上的纯合性区域，并与该家族中的疾病分离。它发生在高度保守的残基处，并且仅以杂合状态以低频率（2.0 x 10（-5））存在于gnomAD中。没有对该变体进行功能研究。作者指出，ANKRD2 变体的携带者表现出一些可能与该变体相关的肌病特征。

.0002 伴有自闭症和面部畸形的智力发育障碍
PDZD8、TYR298TER

Al-Amri 等人发现，一名 4 岁男孩的近亲父母来自阿拉伯联合酋长国（家庭 B），患有智力发育障碍、自闭症和面容畸形（IDDADF；620021）（2022） 在 PDZD8 基因的外显子 2 中鉴定出纯合 c.894C-G 颠换（c.894C-G，NM_173791.5），导致 tyr298 至 ter（Y298X） 取代。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离；它在 gnomAD 中不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。