先天性糖基化障碍，IId 型； CDG2D

CDG IId； CDGIId

有证据表明 IId 型糖基化先天性疾病（CDG IId、CDG2D）是由染色体 9p21 上的 β-1,4-半乳糖基转移酶基因（B4GALT1；137060）的纯合突变引起的。

▼ 说明

先天性糖基化障碍（CDG）是一组遗传性多系统疾病，通常与严重的精神运动和精神发育迟滞相关。 CDGs 的特征性生化异常是糖蛋白的低糖基化，这通常通过血清转铁蛋白的等电聚焦（IEF）来确定。 I 型 CDG 包括脂质连接寡糖组装或其转移到新生糖蛋白上存在缺陷的疾病，而 II 型 CDG 包括蛋白质结合聚糖的修剪、延伸和加工缺陷（Hansske 等人总结）等，2002）。

有关 CDG 的一般讨论，请参阅 CDG1A（212065）。

▼ 临床特征

所有 CDG 的临床表型主要是严重的精神运动和精神发育迟滞，以及表现为血栓形成、出血或中风样发作的凝血异常（Jaeken 等，1980）。

彼得斯等人（2002）报道了一名非近亲父母出生的男孩，由于 Dandy-Walker 畸形、张力减退、凝血病、肌酸激酶升高的肌病、轻度发育迟缓、静运动迟缓和等电聚焦血清转铁蛋白模式异常而出现大头畸形。彼得斯等人（2002）指出肌病是 CDG 的一个不寻常特征，而 Dandy-Walker 畸形可能是巧合。

梅德拉诺等人（2019）报道了一名 4 岁女孩，她在第 34 周出生。妊娠至妊娠并发颈项透明度异常。她有面部畸形，包括距离过远、上唇薄、耳朵位置低、人中长和前额突出。她患有肝脾肿大和凝血异常，包括因子 VIII、IX 和 XI、蛋白 C 和 S 以及抗凝血酶 III 缺乏。她的精神运动发育正常，无癫痫病史。其他实验室异常包括谷氨酸草酰乙酸转氨酶升高、肌酸激酶升高和甲状腺功能减退。转铁蛋白电泳显示脱唾液酸、单唾液酸、二唾液酸和三唾液酸转铁蛋白亚型增加。 ApoC-III 电泳正常。

Staretz-Chacham 等人（2020）报告了以色列贝都因血亲家庭的 3 名成员患有 CDG2D，其中包括 2 名同胞。所有 3 名患者在出生后第一周均出现严重肺动脉高压，且均存在运动和语言发育迟缓以及中度或重度整体智力发育受损。其中两名患者出现肝脾肿大和短暂性胆汁淤积性黄疸，接受熊去氧胆酸治疗。两名同胞均患有骨髓衰竭并伴有全血细胞减少症，另一名家庭成员患有血小板减少症。其中一名同胞患有短暂性肾病综合征，对类固醇治疗有抵抗力，肾活检显示膜增生性肾小球肾炎。其中 2 名患者血清中的糖基化分析显示 Man3GlcNAc4Fuc1 中度升高。

▼ 生化特征

通过等电聚焦，Peters 等人（2002）检测到患者的血清三唾液酸转铁蛋白、二唾液酸转铁蛋白、单唾液酸转铁蛋白和脱唾液酸转铁蛋白分数显着升高，同时缺乏正常的四唾液酸转铁蛋白。这种模式与早期公认的 CDG 形式不同。发现转铁蛋白异常，两个寡糖侧链都丢失了唾液酸和半乳糖残基。 α-1-抗胰蛋白酶和α-1-抗胰凝乳蛋白酶的分析也显示唾液酸含量严重降低，从而表明糖基化II型紊乱，确定这是由β-1,4-半乳糖基转移酶缺陷引起的。

范登布格特等人（2020）报道了 3 名 CDG2D 患者与对照组相比的血浆脂质谱，其中包括较低的血浆总胆固醇、LDLC 和 apoB。范登布格特等人（2020）还发现患者血浆中的总胆固醇相对于高密度脂蛋白胆固醇水平较低，这与较大的高密度脂蛋白颗粒中的胆固醇含量增加和低密度脂蛋白颗粒中的胆固醇含量较低是一致的。通过等电聚焦评估胆固醇酯转移蛋白（CETP），结果显示其负电荷丢失，且 CETP 活性低于对照。范登布格特等人（2020）得出结论，CETP 的异常糖基化可能会影响 CDG2D 患者的血浆脂质谱。

▼ 分子遗传学

Peters 等人报道的 CDG2D 患者（2002），汉斯克等人（2002）在 B4GALT1 基因中鉴定出纯合单核苷酸插入（137060.0001），预计会导致翻译过早停止，并在 C 末端丢失 50 个氨基酸。父母的突变是杂合的。突变体 cDNA 在 COS-7 细胞中的表达导致合成截短的无活性多肽，该多肽保留在内质网中。

Medrano 等人在一名患有 CDG2D 的 4 岁女孩中（2019）在 B4GALT1 基因中发现了一个纯合无义突变（Y193X; 137060.0002）。分离分析显示，患者的母亲携带该突变，但她的父亲则没有。家族微卫星标记分离分析证实母体9号染色体异构的存在，导致Y193X突变的纯合性。

Staretz-Chacham 等人（2020）在患有 CDG2D 的以色列贝都因血亲家庭的 3 名成员中发现了 B4GALT1 基因（R21W; 137060.0003）的纯合错义突变。通过纯合性作图和全外显子组测序鉴定出的突变与该家族中的疾病分离。 2 名受影响个体的血清糖基化分析显示 Man3GlcNAc4Fuc1 中度升高。