趋化因子、CC 基序、配体 5; CCL5

小诱导细胞因子 A5； SCYA5
受激活调节，通常 T 表达，并且可能分泌；RANTES
T 细胞特异性 RANTES
T 细胞特异性蛋白 p228； TCP228

HGNC 批准的基因符号：CCL5

细胞遗传学位置：17q12 基因组坐标（GRCh38）：17:35,871,491-35,880,360（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Schall 等人使用人类 cDNA 文库，通过消减杂交对 T 淋巴细胞而非 B 淋巴细胞表达的序列进行富集（1988） 分离出一个基因，他们将其命名为 RANTES，该基因编码一种新型 T 细胞特异性分子（RANTES 是“调节激活、正常 T 表达、推测分泌”的缩写。）基因产物预计为 10-kD 蛋白质，在切割信号肽后，可以预计约为 8 kD。 68 个残基中，4 个是半胱氨酸，并且没有 N 连接糖基化位点。在 RANTES 序列和其他几个 T 细胞基因之间发现了显着的同源性（30% 至 70%），表明它们构成了一个分泌性 T 细胞小分子家族。

沙尔等人（1988） 发现 RANTES，也称为 p228（TCP228），在 10 种功能性 T 细胞系中表达，但在 8 种造血肿瘤系或 6 种 T 细胞肿瘤系中不表达。在促有丝分裂或抗原刺激后3至5天，其表达在外周血淋巴细胞中增加10倍以上。

▼ 基因功能

CD8 阳性 T 淋巴细胞参与体内人类免疫缺陷病毒（HIV） 感染的控制（参见 609423）。科奇等人（1995） 证明趋化因子 RANTES、MIP-1-α（182283） 和 MIP-1-β（182284） 是 CD8 阳性 T 细胞产生的主要 HIV 抑制因子。永生化或原代 CD8 阳性 T 细胞产生的 HIV 抑制因子活性被针对这 3 种细胞因子的中和抗体的组合完全阻断。另一方面，重组形式的 3 种人类细胞因子对不同毒株的 HIV-1、HIV-2 和猿猴免疫缺陷病毒（SIV） 产生剂量依赖性抑制。科奇等人（1995） 推测趋化因子介导的 HIV 控制可能通过其固有的抗慢逆转录病毒活性直接发生，也可能通过其将 T 细胞和单核细胞化学吸引到感染灶附近的能力间接发生。然而，后一种机制也可能产生相反的效果，为艾滋病毒感染提供新的、未感染的目标。作者指出，这些发现可能与艾滋病的预防和治疗有关。

阿伦扎纳-塞斯德多斯等人（1996） 研究了 RANTES 的衍生物作为抑制 HIV 感染的可能治疗剂。该衍生物称为 RANTES（9-68），缺乏前 8 个 N 端氨基酸，并且不具有趋化或白细胞激活特性。 RANTES（9-68） 是一种有效的受体拮抗剂，可抑制嗜巨噬细胞的 HIV 感染。抗 HIV 活性略低于 RANTES 本身，这与其对 CC 趋化因子受体的亲和力较低有关。阿伦扎纳-塞斯德多斯等人（1996） 发现 RANTES 和 RANTES（9-68） 的抗 HIV 活性随供体细胞的不同而表现出一定的变异性。作者得出结论，趋化因子的结构修饰可以产生缺乏激活特性但保留对趋化因子受体的高亲和力和阻止 HIV 感染的能力的变体。

Bakhiet 等人使用从 5 至 10 周大的胎儿前脑获得的星形胶质细胞并进行原位杂交和免疫组织化学分析（2001） 表明，RANTES mRNA 和蛋白质的表达随年龄增长而增加，但其他趋化因子则不然。培养的星形胶质细胞对 RANTES 的反应随年龄而变化。刺激 5 周龄的星形胶质细胞可以增强其增殖，但不能增强其存活率，而刺激 10 周龄的星形胶质细胞则可以延长其存活期，但会降低其增殖能力。 RANTES 受体 CCR1（601159）、CCR3（601268） 和 CCR5 均被发现在体内星形胶质细胞上表达。免疫组织化学和原位杂交分析表明，表达CCR5的细胞不表达RANTES mRNA，而缺乏CCR5的细胞则表达RANTES mRNA，表明其存在旁分泌作用模式。 Bakhiet 等人使用来自胚胎第 7 天的野生型和 Ccr5 -/- 小鼠的星形胶质细胞，这些星形胶质细胞相当于 10 周大的人类细胞（2001） 证明 RANTES 抑制野生型细胞的增殖并延长其存活时间，但对 Ccr5 -/- 细胞没有影响。响应 RANTES 刺激，5 周和 10 周龄的人类星形胶质细胞增强了 γ-干扰素（IFNG；147570）的产生，但只有较老的细胞表达 IFNG 受体（IFNGR；参见 107470）。阻断 IFNGR 可逆转 RANTES 对增殖的抑制并促进存活。免疫印迹分析表明，RANTES 刺激 5 周龄细胞迅速增加酪氨酸激酶活性和蛋白质磷酸化。免疫荧光显微镜显示，RANTES 刺激 5 周或 10 周龄的星形胶质细胞诱导 STAT1（600555） 从细胞质易位到细胞核。巴希特等人（2001） 得出结论，RANTES 调节妊娠早期前脑星形胶质细胞的生长和存活。此外，他们认为趋化因子不仅是炎症介质，而且还是发育分化的重要调节因子。

普里茨等人（2002） 研究了 PPAR-γ 配体对人子宫内膜基质细胞中 RANTES 转录和翻译的影响。在人类 RANTES 启动子中发现了三个假定的 PPAR 反应元件（PPRE）。在用含有 958 bp 和 3 个 PPRE 的 RANTES 启动子载体转染的细胞中，添加 2 个 PPAR-γ 配体分别抑制启动子活性 60%（P 小于 0.01）和 48%（P 小于 0.02）。截断基因启动子以删除所有假定的 PPRE 消除了配体诱导的抑制。当用 PPAR-γ 配体处理时，基质细胞的 RANTES 蛋白分泌减少 40%（P 小于 0.01）。作者得出的结论是，使用 PPAR-γ 配体减少趋化因子的产生和炎症可能是未来治疗子宫内膜异位症等子宫内膜疾病的有效策略。

阿波利纳里奥等人（2002）发现CCL5在正常肝脏中表达较低，但在丙型肝炎病毒（HCV；见609532）感染后显着增强，特别是在淋巴细胞浸润最严重的区域。

一旦病毒感染的细胞被细胞毒性淋巴细胞清除，清除这些死亡细胞需要巨噬细胞清除，而巨噬细胞不被病毒杀死。泰纳等人（2005） 表明，Ccl5 缺陷小鼠在感染鼠副流感或人类流感病毒后，会出现病毒清除延迟、气道过度炎症和呼吸道死亡的情况。 CCL5 需要在体内病毒感染的小鼠巨噬细胞以及离体小鼠和人类巨噬细胞中抑制细胞凋亡和线粒体功能障碍，并且 CCL5 的保护作用需要激活 CCR5（601373） 和下游 ERK1（MAPK3; 601795）/ ERK2（MAPK1；176948）和 AKT（164730）信号通路。

血吸虫种类（参见 181460）是一种蠕虫寄生虫，它们善于操纵宿主免疫系统，以耐受慢性蠕虫感染而不会明显发病。血吸虫对免疫的这种调节可以预防一系列免疫介导的疾病，包括过敏和自身免疫。史密斯等人（2005） 鉴定了血吸虫卵产生的一种分子，称为曼氏血吸虫趋化因子结合蛋白（smCKBP），它可结合多种趋化因子，包括 CCL5。 SmCKBP 阻断这些趋化因子与其受体的相互作用，从而抑制炎症的诱导。史密斯等人（2005） 提出，由于 smCKBP 与宿主蛋白无关，因此它可能具有作为抗炎剂的潜力。

卡努布等人（2007） 证明，当骨髓间充质干细胞与其他微弱转移的人乳腺癌细胞混合时，当这种细胞混合物被引入皮下部位并允许形成肿瘤时，会导致癌细胞的转移能力大大增加异种移植。乳腺癌细胞刺激间充质干细胞从头分泌趋化因子 CCL5，然后以旁分泌方式作用于癌细胞，以增强其运动、侵袭和转移。这种增强的转移能力是可逆的，并且依赖于通过趋化因子受体 CCR5 的 CCL5 信号传导。卡努布等人（2007） 的结论是，肿瘤微环境通过引起癌细胞表型的可逆变化来促进转移扩散。

Hartmann 等人使用 RT-PCR 和流式细胞术（2008） 表明，在前 B 细胞系中，CCL5 诱导 ERK1/ERK2 磷酸化和 CRAM 两种亚型（CCRL2；608379） 的表达，但不诱导其他 CCL5 结合分子的表达。 CCL5 不会诱导细胞系中的钙动员或迁移反应。哈特曼等人（2008）表明CRAM可能与CCL5一起参与免疫调节功能。

▼ 测绘

Donlon 等人通过体细胞杂交体分析和使用 cDNA 探针进行原位杂交（1990） 将 RANTES 基因座（D17S136E） 分配给 17q11.2-q12。在 5q31-q34 区域发现了二次杂交峰，这可能代表该基因家族其他成员的位置。 5 号染色体上的区域与生长因子和受体基因的延伸连锁簇的位置重叠，其中一些可能与 RANTES 基因家族的成员共同调控。

▼ 分子遗传学

RANTES 是趋化因子受体 CCR5 的天然配体之一，可有效抑制使用 CCR5 作为辅助受体的 HIV-1 R5 毒株的体外复制。 Liu等人之前的研究表明，从不同个体获得的外周血单核细胞或CD4+淋巴细胞分泌RANTES的能力存在很大差异（1999） 对日本 272 名 HIV-1 感染者和 193 名非 HIV-1 感染者的 RANTES 基因上游非编码区进行了分析，该区域包含参与 RANTES 启动子活性的顺式作用元件。他们发现了 2 个多态性位置，其中 1 个与 HIV-1 感染者未经治疗期间 CD4+ 淋巴细胞消耗率降低有关。 RANTES 基因（187011.0001） 的这种 -28G 突变在未感染 HIV-1 的日本人群中以大约 17% 的等位基因频率发生，并且对 HIV-1 感染的发生率没有影响。 RANTES启动子活性的功能分析表明-28G突变增加了RANTES基因的转录。总而言之，这些数据表明-28G突变增加了HIV-1感染者中RANTES的表达，从而延缓了HIV-1疾病的进展。

安等人（2002） 在 5 个艾滋病队列中测试了 4 个 RANTES SNP 及其单倍型对 HIV-1 感染和艾滋病进展的影响。 17 号染色体 RANTES 基因区域的三个 SNP（启动子中的 403A、第一个内含子中的 In1.1C 和 3-prime UTR 中的 3-prime 222C）与 HIV-1 感染频率增加相关。 In1.1C SNP 等位基因嵌套在内含子调控序列元件（168923T/C；187011.0002）内，该元件表现出与核蛋白的差异等位基因结合和基因转录的下调。 In1.1C 等位基因或包含 In1.1C 的单倍型在非洲裔美国人、欧洲裔美国人和混合群体中的 HIV-1 感染者中表现出与艾滋病快速进展的强烈显性关联。 RANTES SNP 对 AIDS 进展的主要遗传影响源自下调的 RANTES In1.1C 等位基因，尽管与相邻 RANTES SNP 的连锁不平衡（包括较弱的上调 RANTES 启动子等位基因（-28G；187011.0001））可以改变观察到的流行病学模式。 In1.1C携带基因型占非裔美国人快速进展归因风险的37%，也可能对非洲艾滋病进展产生重要影响。 In1.1C 调节等位基因导致的 RANTES 转录减少与 HIV-1 在体内遗传的增加一致，从而导致艾滋病的加速进展。

关联待确认

中岛等人（2003） 分析了 616 名日本 2 型糖尿病患者的 2 个 RANTES 多态性（参见 125853），发现 -28G 等位基因与糖尿病肾病之间存在显着关联（参见 603933）。

康塔等人（2008）分析了 2,749 个日本非糖尿病个体的 4 个 CCL5 多态性（启动子中的 rs2107538、内含子 1 中的 rs2280789、内含子 2 中的 rs3817655 和 CCL5 的 rs9909416 3-prime），并鉴定了 4-SNP 单倍型（GTTG，命名为 '） “单倍型 1”）与尿白蛋白/肌酐比值升高显着相关（p = 0.001）。作者认为 CCL5 的遗传变异可能是蛋白尿发生的常见因素。

蒂奥等人（2008） 指出，95% 的成年人从急性乙型肝炎病毒（HBV；参见 610424） 感染中恢复，并且 CCR5（601373.0001） 中携带 32 bp 缺失（导致受体无功能）的患者恢复的可能性更高。通过比较 181 名持续感染 HBV 的人和 316 名已康复的人，Thio 等人发现，（2008） 表明，CCR5 中的 32 bp 缺失与 CCL5 中功能启动子多态性的次要等位基因 -403G-A 的组合与恢复显着相关（比值比 = 0.36；P = 0.02）。 CCR5 中没有 32-bp 删除的 CCL5 -403A 与 HBV 恢复无关，而 CCR5 中没有 CCL5 -403A 的 32-bp 删除仅显示出微弱的、不显着的保护作用。蒂奥等人（2008） 指出 -403A 与细胞系中较高水平的 CCL5 相关。他们提出，-403A 导致的过量 CCL5 与 32 bp 缺失导致的无功能 CCR5 受体相结合，有利于从 HBV 感染中恢复。然而，Thio 等人（2008） 指出，他们无法完全消除与 CCR5 中 32-bp 缺失的相互作用是由于另一个 CCL5 SNP 524T-C 而不是 -403A 的可能性，因为 524C 与 -403A 处于紧密连锁不平衡状态。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 1 型人类免疫缺陷病毒，感染后疾病进展延迟
CCL5，-28C-G

在日本的一个大型 HIV-1 感染者和非 HIV-1 感染者队列中，Liu 等人（1999） 在 SCYA5 基因（也称为 RANTES 基因）启动子的 -28 位发现了 C-G 颠换。 -28G 等位基因在日本人群中的出现频率约为 17%，并且似乎对 HIV-1 感染的发生率没有影响。然而，功能分析表明-28G 突变增加了 RANTES 基因的转录。刘等人（1999） 表明 -28G 突变增加了 HIV-1 感染者的 RANTES 表达，从而延缓了 HIV-1 疾病的进展（见 609423）。他们表明，-28G 突变与 HIV-1 感染者 CD4+ 淋巴细胞消耗率降低相关，从而证实这种多态性可延缓 HIV-1 疾病进展。

关联待确认

中岛等人（2003） 分析了 616 名伴有或不伴有肾病的日本 2 型糖尿病患者的 CCL5 基因中的 2 个多态性（参见 603933），发现 -28G 等位基因与肾病之间存在显着关联（定义为存在大量白蛋白尿；p = 0.0268） 。判别分析显示，CCL5 -28G 等位基因和 CCR5 基因（601373.0006） 中的 59029A 等位基因均与肾病孤立且交互相关：携带 -28G 或 59029A 的患者中大量白蛋白尿的百分比高出 2 倍，而携带 -28G 或 59029A 的患者则高出 3 倍。与没有任何一种变异的患者相比，携带两种变异的患者的比例更高。

.0002 1 型人类免疫缺陷病毒，感染后疾病迅速进展
CCL5，168923，T/C

An 等人研究了 RANTES 基因内的 7 个 SNP（2002），其中一个是内含子 RANTES 调控元件 In1.1T/C（168923T/C）。他们发现，在非裔美国人中，携带 In1.1C 的基因型占 AIDS 快速进展风险的 37%（参见 609423）。由于36%的非裔美国人携带In1.1C等位基因，因此In1.1C很可能对撒哈拉以南非洲地区的艾滋病流行产生重大影响。