染色体 Xp21 缺失综合征
复杂的甘油激酶缺乏症
细胞遗传学位置：Xp21 基因组坐标（GRCh38）：X:24,900,001-37,800,000
它代表染色体 Xp21 上的连续基因缺失综合征。
▼ 说明
婴儿或复合甘油激酶缺乏症是一种连续基因综合征，由 GK（300474） 及其邻近基因抗肌营养不良蛋白（300377） 和 NR0B1（300473） 微缺失引起，前者可导致杜氏肌营养不良症（DMD; 310200），后者可导致先天性肾上腺皮质功能减退症发育不全（AHC；300200）。患者出现与 DMD 和/或 AHC 相关的高甘油血症和甘油尿症（Stanczak 等人总结，2007 年）。
▼ 临床特征
麦凯布等人（1977） 描述了两个年龄分别为 2 岁和 5 岁的兄弟，患有甘油尿排泄量升高、生长不良、智力低下、非麻痹性内斜视和伴有病理性骨折的骨质疏松症。古根海姆等人对这些兄弟的后续行动（1980）指出他们还患有肾上腺功能不全（300200）。其他特征包括精神运动迟缓、痉挛、生长障碍、肌病和骨质疏松症。白细胞和培养的成纤维细胞中的甘油激酶活性低于对照的 5%。 30个月大的弟弟在发病一天之内意外死亡。尸检时，肾上腺很小，肾小球带被结节状增生的束状带侵犯，表明先天性肾上腺发育不全。一位舅舅可能也受到了影响。
巴特利等人（1982） 描述了来自 2 个不相关家庭的 4 名患者同时患有 X 连锁 GKD 和 X 连锁先天性肾上腺发育不全。所有人都患有精神运动性迟缓。雷尼尔等人（1983） 报道了 3 名男性同胞患有甘油激酶缺乏症、先天性肾上腺发育不全和杜氏肌营养不良症。
丰福等人（1981, 1986） 报道了 2 名兄弟患有杜氏肌营养不良症和巨细胞型先天性肾上腺发育不全。还有一位可能受影响的舅舅。作者认为，X 染色体的一个小缺失可能是导致这两种疾病的原因。雷尼尔等人（1983） 报道了 3 名兄弟患有 DMD、巨细胞型先天性肾上腺发育不全、甘油激酶缺乏症和智力低下。尽管所有 3 种疾病都是 X 连锁的，但中期染色体中的 Xp 没有显微镜可见的异常。
吉恩斯等人（1984） 确定了婴儿和青少年（见 307030）形式的 GK 缺乏症。婴儿型的特点是肾上腺发育不全、精神运动迟缓、生长迟缓、骨质疏松症，并且某些患者的肌病在组织学上与杜氏肌营养不良症相似。
巴兰齐尼等人（1997） 报道了一名 10 岁男孩，患有高甘油血症和甘油尿症、先天性肾上腺发育不全和杜兴氏肌营养不良症，同时 CT 扫描显示胼胝体发育不全，伴有轻微的心室扩张。畸形特征包括宽大的眼睛、交替的斜视、下垂的嘴和手的弯曲。巴兰齐尼等人（1997） 指出，这是首次报告复杂性 GKD 患者胼胝体发育不全。
▼ 测绘
维林加等人（1985, 1985） 报道，在一个男性同时患有杜兴氏肌营养不良症、肾上腺发育不全和甘油激酶缺乏症的家庭中（Renier et al., 1983），使用已知与 DMD 密切相关的 DNA 探针表明X 染色体上的缺失，以及对延伸染色体的检查，结果显示 Xp21 带的部分缺失。帕蒂尔等人（1985） 还描述了对一些家庭的研究，其中受影响的男性患有 GK 缺乏和肾上腺发育不全，有时还伴有肌病，并且 Xp21.3-p21.2 区域缺失。
哈蒙德等人（1985） 提出甘油激酶和 X 连锁肾上腺发育不全的基因座位于 Xp21-p11.2 段中。该建议是基于在一位表型正常的男婴母亲中发现间质 Xp 缺失，断点位于 p11.2 和 p21，该男婴在 36 小时死于巨细胞性肾上腺发育不全伴甘油尿症（表明甘油激酶缺乏）和鸟氨酸缺乏肝脏中的氨基甲酰转移酶（OTC；300461）。婴儿还表现出低血糖、高氨血症和严重乳清酸尿症。在添加不含乳清酸的蛋白质后，母亲表现出过量的乳清酸排泄。婴儿的细胞遗传学研究在技术上并不令人满意。原发性肾上腺发育不全和甘油激酶缺乏之间的联系得到了两兄弟中这两种疾病的巧合的描述的支持（McCabe，1983）。
Seltzer 等人对甘油激酶缺乏症的研究（1985）提出，在 Xp 缺失的情况下，与甘油激酶缺乏相关的原发性肾上腺发育不全并不是由于单独的、紧密相连的基因座的丢失，而是甘油激酶缺陷的多效性效应。在婴儿型 GK 缺乏症中，肾上腺皮质发育不全伴功能不全是一个一致的特征（6 个家族的 12 名患者）。塞尔策等人（1985） 提出线粒体外膜结合 GK 的缺乏会限制甘油磷脂的合成，从而限制类固醇生成的激活。
Saito 等人报道的一个案例（1986），母亲是 Xp21 缺失的携带者，导致儿子出现 GK 缺陷、肾上腺发育不全、进行性肌营养不良和智力低下。
Dunger 等人使用 Xp DNA 探针（1986） 在 2 个不相关的患有肾上腺发育不全、GKD、DMD 和精神发育迟滞的男孩中，有 1 个发现了 Xp21 区域的缺失。传统的 G 带不显示缺失。作者认为另一个男孩可能有未被发现的删除。作者认为，该综合征很可能是由于几个紧密相连的基因缺失所致，类似于 11p 上的 WAGR 综合征（194070） 以及 8 号染色体和其他“邻近基因”上的 Langer-Giedion 综合征（150230）。基因'综合征（Schmickel，1986）。邓格等人（1986） 支持 AHX、GK 和 DMD 的单独基因座。他们指出，DMD 和不伴有肌肉疾病的 GKD 均有先天性肾上腺发育不全的报道。巴特利等人（1986） 同样在一名 6 岁男孩的 Xp（Xp21.3-p21.2） 中发现了缺失，该男孩在 11 天时就发现了肾上腺功能不全，并且有杜氏肌营养不良症的证据。一名被诊断患有 DMD 的哥哥不知道有电解质不平衡或低血糖，但从未评估过肾上腺功能，他在 5 岁时未经尸检就突然死亡。这些男孩的母亲和妹妹有 Xp21 缺失。
弗兰克等人（1987） 用各种 DNA 探针进行了绘图研究，以寻找单独或与先天性肾上腺发育不全和发育迟缓（伴或不伴先天性营养不良性肌病）相关的 GK 缺陷缺失。 7 名此类患者中有 4 名被发现 Xp21 内有不同大小的缺失。在 2 名患有孤立性 GK 缺陷的患者中未检测到缺失。患有进行性肌营养不良症的患者往往有较大的缺失，其中包括已知源自 DMD 基因座的标记。孤立性 GK 缺陷患者的研究结果表明，AH 和 GK 位点是孤立且不同的。
古内瓦德纳等人（1987） 在一名患有甘油激酶缺乏症、肾上腺发育不全和性腺功能减退症的 26 岁男性中没有发现细胞遗传学可检测到的缺失；然而，DNA 标记显示缺失。性腺机能减退的存在表明 Xp 区域存在性腺机能减退的位点。性腺功能减退症属于促性腺激素减退型。 Kallmann 综合征（308700） 是一种低促性腺激素性性腺功能减退症，对应到 Xp 的远端部分。
博雷森等人（1987） 研究了一名孕妇的羊水细胞，该孕妇曾生过一名男孩，该男孩在 12 个月大时因甘油尿症和肾上腺功能不全而死亡。羊水中发现大量甘油（比对照平均值高出 9.0 SD）。培养的羊水细胞中甘油激酶的活性非常低。因此，终止妊娠。对从男性胎儿中分离出的 DNA 进行的检查表明，对应到 Xp 的 16 个探针中的 2 个被删除，即 DXS28 和 DXS68，这两个探针都对应到杜氏基因座远端的 Xp21.3。在前中期染色体上，Marlhens 等人（1987） 在一名患有先天性肾上腺发育不全和甘油激酶缺乏症的男孩及其母亲中发现了涉及 Xp21.2 的间质缺失，可能还涉及 Xp21.3。根据血清肌酸激酶正常和肌肉活检正常排除杜氏肌营养不良症；此外，DMD 探针的 DNA 分子杂交正常。
戴维斯等人（1988）提出AHC、GK和DMD按从pter到着丝粒的顺序定位。该结论是基于患有 DMD 和 GK 缺乏但没有 AHC 的患者以及其他患有所有 3 种疾病的患者的发现。 Love 等人的工作进一步支持了这一结论（1990），他报道了一个命名为 JC-1 的新基因座，该基因座位于 AHC 和 GK 之间（JC 是患有 DMD 和 GK 缺乏症的患者的首字母缩写，但不是 AHC。）Love 等人（1990）指出DMD--GK--AHC区域似乎缺乏HTF岛，这表明与脆弱的X区域不同，Xp21区域相对富含AT并且包含很少的基因。
Darras 和 Francke（1988） 通过探测抗肌营养不良蛋白（300377） 的完整 cDNA，研究了来自 9 名先前报道的复杂 GK 缺陷患者的 DNA 样本。所有 5 名患有相关肌病的患者，包括 2 名之前未检测到缺失的患者，均被发现存在延伸至抗肌营养不良蛋白基因 3 素端的不同大小的缺失。研究发现，肌营养不良症表型的严重程度和进展与基因缺失的大小之间存在相关性。在患有 GKD/肾上腺发育不全微缺失综合征但不伴有肌病的病例中，肌营养不良蛋白基因中未发现缺失。
松本等人（1988） 描述了 5 名不相关的日本男性，并回顾了 20 名先前报告的患有包括 GK 缺陷在内的邻近基因综合征的患者（其中 1 名女性）。他们指出，25 名患者中至少有 6 名已知患有促性腺激素缺乏症和/或隐睾，并提出导致促性腺激素缺乏症（GTD） 的基因位于 Xp21 区域，并按以下线性顺序排列： Xpter--GTD--AHC--GK--DMD--OTC--Xcen。 Goonewardena 等人报道，对一名患有甘油激酶缺乏症、肾上腺发育不全、智力低下和低促性腺素性性腺功能减退症患者的 DNA 进行了分子遗传学分析（1989），与该基因顺序一致。他们进一步表明匿名标记 DXS41 位于 GTD 基因座的远端。
Stuhrmann 等人在一名患有杜氏肌营养不良症、GK 缺乏症和先天性肾上腺发育不全的 2 岁男孩中（1991） 在 Xp21 中发现了显微镜下可见的缺失，这在母亲身上也得到了证实。他们的 DNA 标记发现支持了 pter--AHC--GK--DMD--cen 目。
Muscatelli 等人在 12 名患有 GKD 并伴有 AHC 和/或 DMD 的患者中（1994） 检测到包含 DAX1 基因的可变大小的缺失（NR0B1; 300473）。
巴尔杜奇等人（1995） 使用了“复合甘油激酶缺乏症”这一名称。由于微缺失不仅涉及 GK1 基因座，还涉及先天性肾上腺发育不全和/或杜氏肌营养不良症的基因座，导致 GK 缺乏形式。他们描述了一个病例，其中有明显的盐消耗，但不能归因于先天性肾上腺增生。 GK 缺乏是通过测量脂肪分解后释放的甘油的常规临床方法评估血浆甘油三酯来证明的。血细胞的高分辨率细胞遗传学研究显示 Xp21 内有一个小的间质缺失；在患者的母亲中也发现了同样的缺失，但在他的外祖母中却没有发现。
Baranzini 等人使用高分辨率细胞遗传学分析和分子技术对一名患有与胼胝体发育不全相关的复杂 GKD 的 10 岁男孩进行了研究（1997） 鉴定出 46,del（X）（p21.1-p21.3）,Y 核型，涉及至少 300 万个碱基对的缺失。
Peter 等人在 2 名患有 AHC-GKD 的同胞和 2 名无关的 AHC-GKD-DMD 患者中进行了研究（1998） 分别检测到包含 AHC-GKD 基因座的约 650 kb 缺失和涉及整个 AHC-GKD-DMD 基因座的约 1 Mb 缺失。
阿斯加尔等人（1999） 描述了一名表现出生长迟缓的儿童，并因 Xp21.2 缺失而被发现患有甘油激酶缺乏症和杜氏肌营养不良症。
