线粒体 DNA 缺失综合征 9（伴有甲基丙二酸尿症的脑肌病型）； MTDPS9

致命婴儿乳酸中毒，前

有证据表明线粒体 DNA 耗竭综合征 9（MTDPS9） 是由染色体上琥珀酸辅酶 A 连接酶基因（SUCLG1; 611224） 的 α 亚基的纯合或复合杂合突变引起的2p11。

请参阅 MTDPS5（612073），了解由琥珀酸辅酶 A 连接酶基因（SUCLA2；603921） β 亚基突变引起的类似疾病的描述。

▼ 说明

线粒体 DNA 耗竭综合征 9 是一种严重的常染色体隐性遗传疾病，其特征是婴儿期发病的肌张力低下、乳酸性酸中毒、严重的精神运动迟缓、进行性神经功能恶化和甲基丙二酸排泄。有些患者在婴儿早期死亡（Rouzier 等人的总结，2010）。

有关 mtDNA 耗竭综合征遗传异质性的讨论，请参阅 MTDPS1（603041）。

▼ 临床特征

早期描述

Erickson（1965）报道了一对患有家族性婴儿乳酸性酸中毒的智障兄妹。他们有一些在婴儿时期就去世的亲戚，或许也有同样的情况。血液中阳离子和阴离子总量的差异提示了诊断。治疗包括用半乳糖代替葡萄糖和服用碳酸氢盐。沃斯利等人（1965） 描述了两兄弟在出生第二年出现共济失调、肌肉抽搐和休息时间歇性呼吸过度的症状。发病后约 6 个月，病情不断恶化，精神恶化，头发脱落，最终死亡。尸检发现广泛的坏死性脑病。血液中乳酸的自发增加显然是导致呼吸过度的原因。还发现肾性氨基酸尿和血清磷酸盐降低。他们认为这是对幼儿家族性乳酸性酸中毒的首次描述。

霍沃斯等人（1967） 描述了一个美洲印第安人家庭，其中 3 名同胞患有智力障碍，并患有抽搐、其他神经系统异常、肌肉张力减退、肥胖以及代谢性酸中毒的体征和症状。血乳酸和丙酮酸水平升高。另外五名印度人在两岁前死亡，其症状表明存在同样的疾病。宾凯维奇等人（1972） 观察到 2 名同胞患有严重的身体和智力障碍，乳酸水平约为正常的 4 倍。丙酮酸基本正常。代谢结果表明 NADH2 氧化受损与线粒体呼吸链有效性降低有关。

布鲁内特等人（1972） 研究了硫胺素反应性乳酸酸中毒病例。白细胞和培养的皮肤成纤维细胞中硫胺素依赖性丙酮酸脱氢酶活性正常。生物素依赖性肝丙酮酸羧化酶活性部分缺乏。

Goodyer 和 Lancaster（1984） 研究了患有乳酸性酸中毒的女性的成纤维细胞，这种酸中毒在新生儿期是致命的。一位弟兄也患有同样的疾病。尽管丙酮酸脱氢酶在细胞超声处理中没有减少，但在完整细胞中通过酶和其他线粒体多酶脱氢酶的通量严重受损。乳酸向二氧化碳的转化不足可以通过添加电子受体（例如亚甲基蓝或二氯苯酚吲哚酚）的培养介质来修复。

SUCLG1 突变患者

奥斯特加德等人（2007） 描述了由于 SUCLG1 基因突变导致的致命性婴儿乳酸性酸中毒患者（611224.0001）。患者表型极其严重，有产前表现，生后第一天出现严重乳酸酸中毒，并在 2 至 4 天内死亡。在 SUCLA2 基因突变（603921） 的患者中也发现了类似的结果，即氧化磷酸化缺陷和 mtDNA 缺失（MTDPS5; 612073） 相结合。然而，SUCLA2患者的表型较轻；他们出生时一般都很健康，但在 3 至 6 个月大时出现严重肌张力减退和肌肉无力。随后，他们出现了类似利氏综合征的疾病，伴有听力障碍和肌张力障碍，寿命长达21年。

奥斯特加德等人（2010） 报道了一名瑞典男孩因 SUCLG1 基因突变而患有隐性脑肌病 mtDNA 耗竭综合征和甲基丙二酸尿症（611224.0002）。他出生于瑞典北部同一个小农村地区，父母没有血缘关系。前 3 个月发育正常，但 6 个月大时出现发育迟缓、严重肌张力低下且无法平衡头部的症状。他还患有多汗症。实验室研究显示乳酸性酸中毒。随后，他表现出精神运动发育迟缓、进食和生长不良以及听力障碍。 2岁零3个月时，他因胃肠道疾病而出现严重乳酸酸中毒、休克和呼吸功能不全，最终死亡。连续脑 MRI 显示双侧壳核、苍白球和尾状核渐进性、双侧衰减增加，同时蛛网膜下腔增大和侧脑室增宽。肌肉组织的 Southern 印迹分析显示 mtDNA 适度减少。没有心肌病的证据。奥斯特加德等人（2010） 指出与延胡索酶缺陷（606812） 的表型相似性。

鲁齐尔等人（2010） 报道了 2 名无关的受影响个体患有这种疾病。第一个孩子在 1 天时出现严重肌张力低下、呼吸衰竭和低血糖。实验室检查表明存在乳酸性酸中毒和甲基丙二酸排泄。脑 MRI 显示基底神经节对称性 T2 高信号病变。 7 个月大时，他的精神运动发育严重迟缓，无法控制头部，自发运动也很差。他出现反复发作的酸中毒和呼吸衰竭，并于 1 岁时死亡。骨骼肌活检显示线粒体 DNA 严重缺失（对照组为 11%）。第二个孩子在 3 个月大时出现严重肌张力减退、喂养困难和发育不良。他患有乳酸性酸中毒和甲基丙二酸中度排泄，后来表现出头部控制能力缺失和严重的精神运动迟缓。尽管他12岁时还活着，但他患有严重的轴向肌张力减退症，无法主动运动，肌肉严重萎缩。他需要管饲和通过气管切开术进行永久呼吸支持。骨骼肌活检显示呼吸复合物 I 和 IV 的活性显着降低，并且 mtDNA 严重耗竭（对照组为 18%）。

奇诺普洛斯等人（2019） 报道了一名女性患者，她从 4.5 个月大起就患有粗大运动发育迟缓并伴有全身肌张力低下。她还患有单眼先天性白内障。实验室评估显示转氨酶和血乳酸轻度升高。脑 MRI 显示蛛网膜下腔扩大和基底节对称 T2 高信号病变。代谢测试显示，尿液中甲基丙二酸和柠檬酸甲酯升高，柠檬酸循环中间体略有增加，血浆中3-羟基异戊酰肉碱和丙酰肉碱增加。 26 个月大时，她出现发育迟缓、精神运动迟缓、进行性严重肌病和间歇性肌张力障碍。脑MRI显示双侧壳核和尾状核信号异常、严重脑萎缩和脑室扩大。脑干听觉诱发电位显示感音神经性听力损失。重复酰基肉碱谱和尿液有机酸显示 C3 和 C4 二羧酸肉碱、甲基丙二酸、柠檬酸循环中间体和 3-OH-异戊酸增加。肌肉中 mtDNA 含量的定量显示有轻度消耗，肌肉中电子传递链活性正常。该患者因呼吸道感染导致心肺衰竭，于 3.5 岁时死亡。

▼ 分子遗传学

在一个患有常染色体隐性遗传致命性婴儿乳酸酸中毒的巴基斯坦血统近亲家庭中，Ostergaard 等人（2007） 发现了与线粒体 DNA 耗竭相关的联合呼吸链酶缺乏症。为了识别致病基因，他们进行了单核苷酸多态性（SNP）纯合性作图，并在 4 条染色体上发现了纯合区域。 DNA 测序显示 SUCLG1（611224.0001） 中存在 2 bp 纯合缺失，SUCLG1 是编码克雷布斯循环酶琥珀酸辅酶 A 连接酶（SUCL） α 亚基的基因。 mtDNA 耗竭被认为是由于 NDPK 无法与 SUCL 形成复合物而导致线粒体核苷二磷酸激酶（NDPK；参见 156491）活性降低所致。

Ostergaard 等人在患有脑肌病 mtDNA 缺失和甲基丙二酸尿症的患者中（2010） 和 Rouzier 等人（2010） 发现了 SUCLG1 基因的突变（611224.0002-611224.0005）。一名表型稍轻且存活至 12 岁的患者为截短突变杂合子，并具有一些残余酶活性。

Chinopoulos 等人在一名患有 MTDPS9 的女孩中（2019） 发现了 SUCLG1 基因（A209E; 611224.0006） 中的一个突变，该突变在基因组 DNA 水平上是杂合的，但在转录水平上是纯合的。通过桑格测序发现，该突变在父亲身上以杂合状态存在；一名身份不明的卵巢捐献者被用于体外受精。对患者成纤维细胞的测试显示，未检测到 SUCLG1 蛋白，并且线粒体底物水平磷酸化降低。