5-羟色胺受体2C; HTR2C

血清素 5-HT-2C 受体
血清素 5-HT-1C 受体，前； HTR1C，前

HGNC 批准的基因符号：HTR2C

细胞遗传学位置：Xq23 基因组坐标（GRCh38）：X:114,584,086-114,910,061（来自 NCBI）

▼ 说明

在哺乳动物神经系统中，血清素（5-羟色胺；5-HT）与不同的细胞表面受体亚型结合，这些受体亚型由其配体结合和效应器偶联特性定义。 5HT1C 受体是一种 G 蛋白偶联受体，可刺激磷脂酶 C（PLC） 催化的磷脂酰肌醇二磷酸水解，导致细胞内钙的动员和蛋白激酶 C 的激活（Milatovich 等人总结，1992）。

▼ 基因家族

5HT1A（HTR1A; 109760）、5HT1B（HTR1B; 182131）、5HT1D（HTR1D; 182133） 和 5HT4（HTR4; 602164） 受体调节腺苷酸环化酶活性，而 5HT1C 和 5HT2 受体则激活磷脂酶 C。而 HTR1C 和 HTR2（182135） 基因在编码区内含有多个内含子，HTR1A、HTR1B、HTR1D 和 HTR1E（182132） 基因是无内含子的，许多肾上腺素受体基因也是如此，并且与肾上腺素受体基因家族的序列相似性高于肾上腺素受体基因家族。 HTR1C 和 HTR2（Milatovich 等人的总结，1992）。

▼ 基因功能

5-HT-2C 受体通过脱氨基酶（ADAR1, 146920 和 ADAR2, 601218）在指定的 A、B、C-prime、E、C 和 D 位点进行前 mRNA 编辑，这可能会改变受体的能力激活磷脂酶 C. Gurevich 等人（2002）发现，在有重度抑郁症病史的自杀受害者中，C-prime位点编辑显着增加，D位点编辑显着减少，C位点显示出编辑增加的趋势，这可能表明整体减少了5-这些患者的 HT-2C 受体活性。用抗抑郁药物氟西汀治疗小鼠会导致 C、C-prime 和 D 位点编辑发生变化，这与自杀受害者中观察到的变化相反。因此，基因表达的翻译后调控可能在神经递质受体的调节中发挥作用。

HTR2C mRNA 的编辑可生成多达 24 种不同的受体亚型。编辑的程度与受体的功能活性相关，因此高度编辑的亚型表现出最少的功能。 Di Narzo 等人对 32 名自杀患者和对照患者前额皮质的基因表达和 DNA 甲基化进行了比较分析（2014） 发现自杀受害者的大脑中存在大量高度编辑的 mRNA 变体，这些变体编码低活性的 HTR2C 受体。检测到大量表达水平与编辑相关的基因，包括参与突触传递的基因、优先在神经元中表达的基因以及表达与DNA甲基化水平相关的基因。在自杀受害者中，HTR2C 编辑和基因表达之间的联系被破坏。迪纳尔佐等人（2014） 表明，假设的 HTR2C mRNA 编辑稳态功能在自杀个体中失调。

海斯勒等人（2002） 假设 5-HT 受体在 POMC（176830） 神经元中表达，并且这些受体的作用介导 d-FEN（D-芬氟拉明）的厌食作用的一个组成部分。海斯勒等人（2002） 发现高达 80% 的 α-MSH 神经元表达 HTR2C mRNA，并且共表达模式在下丘脑尾弓状核中最为明显。海斯勒等人（2002）证明，大鼠中激动剂直接激活 HTR2C 会减少其食物摄入量，并显示出 FOS 样免疫反应性的诱导增加，其模式与 d-FEN 诱导的弓状核和室旁核中的 FOS 样免疫反应性表达一致。下丘脑。海斯勒等人（2002）证明d-FEN直接激活POMC神经元，表明中枢5-HT系统直接激活POMC神经元。

小核仁 RNA（snoRNA） HBII-52（SNORD115-1; 609837） 与血清素受体 HTR2C 的可变剪接外显子 Vb 表现出序列互补性，包含在染色体 15q11 上的 Prader-Willi 缺失区域（PWS; 176270） ）。 Kishore 和 Stamm（2006） 发现 HBII-52 通过与外显子 Vb 中的沉默元件结合来调节 HTR2C 的选择性剪接。 Prader-Willi 综合征患者不表达 HBII-52，并且具有与健康个体不同的 HTR2C mRNA 亚型。 Kishore 和 Stamm（2006） 得出结论，snoRNA 调节位于不同染色体上的基因表达的 mRNA 的加工，结果表明前 mRNA 加工的缺陷导致 Prader-Willi 综合征。

Ji 等人利用大鼠 PC12 细胞的体外研究（2006） 发现 Pten（601728） 调节 Htr2c 的磷酸化。免疫沉淀研究表明，Pten 与 Htr2c 第三个细胞内环的 3L4F 区域（氨基酸 283 至 297）相互作用。 Pten 通过其蛋白磷酸酶活性限制激动剂诱导的 Htr2C 磷酸化。体内研究将 Pten/Htr2C 复合物定位于大鼠腹侧被盖区伏核的多巴胺能神经元中。 Htr2c 似乎会强烈抑制多巴胺能神经元的活性，并且 Pten/Htr2c 复合物的破坏也会导致该多巴胺能通路的抑制。

▼ 测绘

通过体细胞杂交分析和荧光原位杂交，Milatovich 等人（1992） 将 HTR1C 基因座对应到人类 Xq24 和小鼠 X 染色体区域 D-F4。

▼ 分子遗传学

拉帕莱宁等人（1995） 鉴定了人 5-HT-2C 受体第一个疏水区第 23 位氨基酸的半胱氨酸到丝氨酸多态性（312861.0001）。在不相关的白种人中，ser 和 cys 的等位基因频率分别为 0.13 和 0.87。对来自信息丰富的 CEPH 家族的 DNA 进行多态性分型，并针对 X 染色体上的 20 个连锁标记进行分析。通过连锁分析，Lappalainen 等人（1995） 将 HTR2C 基因放置在 Xq24 上，它是通过其他方法分配的。为了评估这种氨基酸取代是否会导致该受体的功能变异，Lappalainen 等人（1995） 在非洲爪蟾卵母细胞中表达 2 种氨基酸类型的重组受体，并使用电生理技术测试对血清素的反应。表达任一形式受体的卵母细胞的浓度-反应曲线没有显着差异，这表明这两种受体蛋白在基线生理条件下对血清素的反应没有差异。

福尔摩斯等人（1998） 假设神经递质系统中常见的遗传多态性是阿尔茨海默病过程中行为和心理症状发展的危险因素。来自一项基于人群的晚发性 AD 精神病理学前瞻性研究中的总共 211 名受试者，对 HTR2C 基因的 cys23-to-ser 多态性（312861.0001） 和 HTR2A 基因的 102T-C 多态性（182135.0001） 进行了基因分型。 。研究发现 Ser23 等位基因的存在与幻视之间存在关联。此外，cys23-to-ser 多态性与食欲亢进之间存在关联。

使用抗精神病药物治疗精神分裂症（参见 181500）的副作用是体重增加，从而导致进一步发病和治疗依从性差。体重增加的潜在机制可能是多因素的。 5-HT-2C 受体尤其受到影响，因为在小鼠中敲除该受体会导致肥胖和进食增加。氯氮平和其他几种抗精神病药是 5-HT-2C 拮抗剂，这可能会导致它们导致体重增加。雷诺兹等人（2002） 证明了 HTR2C 基因启动子区域 -759C-T 的遗传多态性，该多态性与首次精神分裂症患者药物治疗后体重增加有关。

米勒等人（2005） 在 41 名难治性精神分裂症患者中检查了氯氮平引起的体重增加与 5-HT-2C 受体 -759C/T 多态性之间的关联，这些患者在接受该药物治疗期间进行了前瞻性随访。体重和身高测量是在开始服用氯氮平之前和治疗 6 个月之后进行的。 -759T 等位基因对体重指数有显着影响，因为与具有 T 等位基因的受试者相比，不具有 T 等位基因的受试者在 6 个月内因氯氮平而体重增加的风险更大。

▼ 动物模型

特科特等人（1995）通过在同源基因的外显子 5 中引入无义突变，从而在受体的第五个推定跨膜片段内放置终止密码子并消除蛋白质的羧基末端一半，产生了缺乏 5-HT-2C 受体的小鼠。 HTR2C 基因在小鼠中也是 X 连锁的，Tecott 等人（1995） 观察到目标雄性胚胎干细胞中单个等位基因的破坏。他们还表明，5-HT-2C 受体缺陷的小鼠由于进食行为控制异常而超重，从而确定了该受体在血清素控制食欲中的作用。突变动物也容易因癫痫发作而自发死亡，这表明这种类型的受体介导神经元网络兴奋性的强直性抑制。

Hall（1947） 发现 DBA/2 小鼠对安装在铁桶中的门铃刺激的听源性癫痫发作（AGS） 表现出遗传易感性。此后，听源性癫痫发作成为行为遗传学中深入研究的表型之一。布伦南等人（1997） 发现缺乏血清素 5-HT-2C 受体的无效突变小鼠对 AGS 极其敏感。易感性在2至3月龄之间开始，在成年动物中完全外显。

在小鼠中，Ji 等人（2006） 发现，用干扰肽（Tat-3L4F） 对 Pten/Htr2c 复合物进行药理学破坏，可抑制腹侧被盖多巴胺能神经元放电率的增加，并抑制由大麻中的精神活性成分 THC 诱导的行为反应。与直接 Htr2c 激动剂 Ro600175 治疗相比，Tat-3L4F 治疗没有产生明显的副作用。

Doe 等人在缺乏 Mbii-52（HBII-52 的小鼠同源物）表达的 Prader-Willi 综合征（PWS；176270）小鼠模型中（2009） 显示 Htr2c pre-RNA 的编辑增加，但选择性剪接没有增加。这种转录后修饰的变化与许多大脑血清素相关行为的改变有关，包括冲动反应、运动活动和对美味食物的反应。对于大理石埋葬这种与大脑血清素无关的行为，Mbii-52 的缺失没有影响。使用药物挑战进一步证实了行为效应对 Htr2c 功能变化的特异性。这些数据说明了与 Mbii-52 丢失相关的 Htr2c RNA 编辑改变的生理后果，这可能是复杂 PWS 表型特定方面的基础，并指出了这种印记 snoRNA 的重要功能作用。

▼ 命名法

特科特等人（1995）指出，以前称为5-HT-1C的受体已被重新命名为5-HT-2C。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 血清素 5-HT-2C 受体多态性
HTR2C、CYS23SER

通过使用 SSCP 分析，Lappalainen 等人（1995） 在 HTR2C 基因中发现了一个非保守的 cys23-to-ser（C23S） 取代。