大疱性表皮松解症，致命的棘层松解症； EBLA

致命性棘层松解性大疱性表皮松解症； LAEB

有证据表明致死性棘层松解性大疱性表皮松解症（EBLA） 是由染色体 6p24 上桥粒斑蛋白基因（DSP；125647） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 临床特征

琼克曼等人（2005） 描述了一名皮肤和粘膜严重脆弱的男婴，在分娩过程中就开始出现快速进行性全身性表皮松解症。表皮松解面积在第一天从 30% 发展到 70%，到第五天发展到 90%。大片皮肤脱落，留下浅表、不流血、暗淡、深红色的伤口表面。孩子因大面积皮肤糜烂而流失大量液体。皮肤脆弱还伴有普遍脱发。下颌骨有3颗三角形新生儿牙齿，口腔和结膜糜烂。所有 20 个指甲最近都脱落了；甲床上的指甲板印痕仍然可见。由于大量经皮液体流失，10日龄时死亡。皮肤的组织病理学显示基底上裂，使基底细胞像一排墓碑一样附着在水泡底部。棘层出现海绵状增生（细胞间隙变宽）和棘层松解，看起来像“破旧的砖墙”，延伸到毛囊和小汗腺管。组织病理学类似于寻常型天疱疮（169610）。皮肤的电子显微镜检查显示，裂解水平位于细胞内，位于桥粒内部致密斑块和细胞骨架之间。桥粒蛋白的免疫荧光染色显示患者皮肤中存在明显的点状细胞间图案。琼克曼等人（2005）将表型命名为致死性棘层松解性大疱性表皮松解症。

博林等人（2010） 报道了也门的一个近亲家庭，其中第一个孩子是一名男孩，在出生 3 天后死于与致命性大疱性表皮松解症一致的糜烂性皮肤病。电子显微镜显示整个表皮有棘层松解。角质形成细胞不完全分离并显示线粒体肿胀，表明细胞窘迫。桥粒数量减少，且发育不良；大多数从整个细胞膜上撕下来，外部致密的斑块仍然粘在一起。还存在半桥粒。内部致密斑块完全不存在，所有桥粒中的中间丝插入也是如此。张力丝骨架显示胞质中回缩。基底角质形成细胞与基底膜良好连接，尽管半桥粒显得稍小并且张力丝插入也减少。第二个孩子很正常，但第三个孩子是另一个男孩，出生时也有大面积的皮肤糜烂。检查发现全身至少 50% 的皮肤被烫伤，上皮脱落。苍白坏死表皮岛漂浮在糜烂处，类似于 Jonkman 等人描述的原始 EBLA 病例中的观察结果（2005）。此外，婴儿普遍脱发，甲床无指甲，轻度2-3、3-4、4-5指并指与第五指单趾畸形。他的鼻子上有大面积的粟丘疹，没有出生牙，外耳显示出上耳轮轻度散开和后倾；博林等人（2010） 指出最初的 EBLA 患者也表现出畸形耳朵，具有突出的对耳轮和上耳轮呈方形。第二个受影响的兄弟在出生后 1 天因呼吸衰竭而死亡。产前超声检查显示心室轻度肥厚，收缩力减弱；家人拒绝尸检。

霍布斯等人（2010） 描述了一名近亲父母所生的女婴，她的皮肤和粘膜几乎完全裸露，手指甲和脚趾甲缺失，并且完全脱发。剥脱部位在几天内重新上皮化，没有残留疤痕，但水泡迅速复发，气道充满了广泛脱落的粘膜。胸部 X 光检查和超声心动图均正常。组织学分析显示单个棘层松解基底细胞层中存在基底上棘层松解或细胞簇。免疫荧光显微镜显示所有基底膜区域标记均被染色，其中凝集素（601282） 和细胞角蛋白（参见 139350） 对附着于基底膜的不连续单行基底角质形成细胞进行染色。婴儿在26天时因气道阻塞而死亡；父母拒绝尸检。

▼ 分子遗传学

Jonkman 等人在他们的患者中观察到，角蛋白中间丝与内部致密斑块断开，类似于桥粒斑蛋白基因敲除小鼠和皮肤脆弱-毛茸茸综合症患者（607655）（2005） 筛选 DSP 基因（125647） 的突变。基因组 DNA 突变筛选表明 DSP 基因外显子 24 中的 2 个突变存在复合杂合性。提前终止突变（R1934X；125647.0008）遗传自父亲，2-bp 缺失（6370delTT；125647.0009）遗传自母亲。 RT-PCR 检测到异常的 mRNA 转录物，这些转录物预测翻译的提前终止，并伴有桥粒斑蛋白尾部 3 个中间丝结合子结构域的丢失。蛋白质分析显示截短的桥粒斑蛋白多肽的表达。

Bolling 等人发现，来自也门近亲家庭的 2 名兄弟患有致命性棘层松解性大疱性表皮松解症（LAEB）（2010） 鉴定出 DSP 基因（125647.0018） 中 5 bp 缺失的纯合性，而在 100 个对照 DNA 样本中未发现该纯合性。

Hobbs 等人在一名患有 EBLA 的女婴中（2010） 鉴定出 DSP 基因（125647.0019） 中 1 bp 缺失的纯合性，而她的近亲父母是杂合子。