甲硫氨酸腺苷转移酶 I，α； MAT1A

MATA1
S-腺苷甲硫氨酸合成酶 1； SAMS1
SAMS，肝脏特异性

HGNC 批准的基因符号：MAT1A

细胞遗传学位置：10q22.3 基因组坐标（GRCh38）：10:80,271,820-80,289,658（来自 NCBI）

▼ 说明

MAT1A 基因编码蛋氨酸腺苷转移酶，也称为 S-腺苷蛋氨酸（AdoMet）合成酶（EC 2.5.1.6），其催化蛋氨酸和 ATP 形成腺苷蛋氨酸。腺苷甲硫氨酸是大多数转甲基反应中重要的甲基供体。

MAT1A 基因编码 2 个亚型，分别称为 MAT I（α）和 MAT III（β），它们分别是单个催化亚基的四聚体和二聚体形式。 MAT I 和 MAT III 仅在非胎儿肝脏中表达。该酶的第三种形式称为 MAT II（γ），由单独的基因（MAT2A; 601468）编码，并在非肝组织中表达，包括胎儿肝脏、肾脏、大脑和淋巴细胞（Alvarez 等人，1993；Mudd 等人）等，2003）。

▼ 克隆与表达

通过研究大鼠蛋氨酸腺苷转移酶，Cabrero 等人（1987）确定存在两种形式：一种形式（α）是分子量为210kD的同源四聚体，另一种形式（β）是分子量为110kD的同源二聚体。两种形式的肽图可能是相同的，尽管它们在蛋氨酸的生理浓度下表现出不同的比活性。研究结果表明，这两种亚型由同一基因编码。

Horikawa 和 Tsukada（1991）从人肝脏 cDNA 文库中分离出对应于人 S-腺苷甲硫氨酸合成酶基因的部分 cDNA 克隆。推导的 395 个氨基酸的多肽的计算分子量为 43.7 kD，与大鼠蛋白具有 95% 的同一性。

阿尔瓦雷斯等人（1993）从人肝脏 cDNA 文库中分离出与 MAT1A 基因相对应的全长 cDNA。从 Horikawa 和 Tsukada（1991）报道的序列中观察到一些差异。 Northern 印迹分析仅在肝脏中检测到 3.3 kb mRNA 转录物。

使用人类（Alvarez 等人，1993）或小鼠（Sakata 等人，1993）cDNA 探针对基因组 DNA 进行 Southern 分析，进一步表明 α 和 β MAT 亚型是由单拷贝基因编码的。

▼ 基因结构

人类 MAT1A 基因包含 9 个外显子，长度约为 20 kb（Chamberlin 等，1996）。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Chamberlin 等人（1996）将 MATA1 基因定位到染色体 10q22。

▼ 分子遗传学

Ubagai 等人在 3 名不相关的蛋氨酸腺苷转移酶 I/III 缺乏症患者（250850）中进行了研究（1995）鉴定了 MAT1A 基因中的纯合或复合杂合突变（610550.0001-610550.0004）。 Gaull 等人报告了其中两名患者（1981）。患者临床表现正常，但肝脏 MAT 活性降低。

Surtees 等人报道了一名患有 MAT I/III 缺陷的患者（1991），张伯伦等人（1996）在 MATA1 基因中鉴定出纯合 1-bp 插入（827insG; 610550.0007）。该患者完全缺乏 MAT 酶活性，并且具有严重的神经系统受累表型，包括 IQ 为 87、基底神经节钙化和脱髓鞘。

Chamberlin 等人在 2 个患有 MAT 缺陷的不相关家庭的受影响成员中（1997）鉴定了 MAT1A 基因中的杂合突变（610550.0007）。

▼ 命名法

张伯伦等人（1996）为 10 号染色体上编码 MAT I 和 MAT III 的基因提出了基因符号 MATA1。他们提议将 2 号染色体上编码 MAT II 的基因命名为 MATA2。

▼ 动物模型

马里等人（2004）证明，通过从外源性人胎盘鞘磷脂磷酸二酯酶 1（SMPD1；607608）原位生成神经酰胺，培养的大鼠肝细胞中 MAT1A mRNA 和 MAT I/III 蛋白的水平降低。缺乏 SMPD1 基因的肝细胞对 TNF-α 不敏感，但对外源 SMPD1 诱导的 MAT1A 下调有反应。在 TNF-α 致死性肝炎的体内模型中，S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）的消耗先于半胱天冬酶 8 和 3 的激活、严重的肝损伤以及野生型小鼠的死亡。相比之下，在 Smpd1 -/- 小鼠中观察到最小的肝脏 SAM 消耗、半胱天冬酶激活和肝损伤。此外，SAM 治疗消除了半胱天冬酶激活和肝损伤，从而使 Smpd1 +/+ 小鼠免于 TNF-α 诱导的死亡。马里等人（2004）得出结论，这些发现表明 SMPD1 通过下调 MAT1A 在 TNF-α 诱导的肝衰竭中发挥新作用，并表明维持 SAM 可能有助于治疗急性和慢性肝病。

▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：

.0001 蛋氨酸腺苷转移酶 I/III 缺陷，常染色体隐性
MAT1A、ILE322MET

Gaull 和 Tallan（1974）报道了一名患有蛋氨酸腺苷转移酶 I/III 缺乏症的美国白人女孩（250850），Ubagai 等人（1995）鉴定了 MAT1A 基因第 8 号外显子的纯合 966T-G 颠换，导致 ile322-to-met（I322M）取代。该患者临床状况良好，但肝活检样本中 MAT 活性降低（约为正常对照的 10%）。她未受影响的母亲是该突变的杂合子。

.0002 蛋氨酸腺苷转移酶 I/III 缺陷，常染色体隐性
MAT1A、ALA55ASP

Gaull 等人报道了一名患有 MAT I/III 缺陷的非裔美国女性（250850）（1981），Ubagai 等人（1995）发现了 MAT1A 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 2 中的 164C-A 颠换导致了 ala55-to-asp（A55D）取代，以及外显子 8 中的 1070C-T 转换导致了 pro357-to-亮氨酸替代（P357L；610550.0003）。该患者临床状况良好，但肝活检样本中 MAT 活性降低（约为正常对照的 10%）。

.0003 蛋氨酸腺苷转移酶 I/III 缺陷，常染色体隐性
MAT1A、PRO357LEU

讨论 Ubagai 等人在 MAT 缺陷患者（250850）的复合杂合状态下发现的 MAT1A 基因中的 pro357-to-leu（P357L）突变（1995），参见 610550.0002。

.0004 蛋氨酸腺苷转移酶 I/III 缺陷，常染色体隐性
MAT1A、LEU305PRO

Ubagai 等人在 MAT 缺陷患者（250850）培养的成纤维细胞中（1995）鉴定了 MAT1A 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 7 中的 914T-C 转变导致 leu305 到 pro（L305P）取代，以及 I322M（610550.0001）。肝脏 MAT 活性降低，而成纤维细胞 MAT 活性正常。

.0005 蛋氨酸腺苷转移酶 I/III 缺陷，常染色体隐性
MAT1A、1-BP INS、827G

Surtees 等人报道了一名患有 MAT 缺陷的患者（250850）（1991），张伯伦等人（1996）在 MATA1 基因的外显子 7 中发现了一个纯合的 1-bp 插入（827insG），导致密码子 351 处的蛋白质发生移码和过早终止。该患者完全缺乏 MAT 酶活性，并且具有严重的神经系统症状受累，包括智商 87、基底神经节钙化和脱髓鞘。在诊断脱髓鞘之前，她有精细的眼球震颤、轮渡运动障碍和腱反射增强。张伯伦等人（1996）推测脱髓鞘的晚期发展是由于非肝MAT酶的作用，该酶可能在出生后发育过程中的一段时间内维持了足够量的磷脂酰胆碱和鞘磷脂的合成。作者认为，饮食中摄入胆碱和肌酸可能有助于维持 MAT I/III 缺陷个体的髓磷脂结构。

.0006 蛋氨酸腺苷转移酶 I/III 缺陷，常染色体隐性
MAT1A、2-BP DEL、1043TG

在一名与 MAT 缺乏相关的孤立性持续性高蛋氨酸血症患者（250850）中，Chamberlin 等人（1996）在 MATA1 基因的外显子 8 中发现了一个纯合的 2-bp 缺失（1043delTG），导致密码子 350 过早终止。该患者在 14 岁时出现神经系统症状，包括肌张力障碍、脱髓鞘和智力迟钝。

.0007 蛋氨酸腺苷转移酶 I/III 缺陷，常染色体显性
MAT1A、ARG264HIS

在 2 个不相关家族的受影响成员中，MAT 缺陷（250850）以常染色体显性遗传模式遗传（Blom 等，1992；Mudd 等，1995），Chamberlin 等（1997）鉴定了 MAT1A 基因中的杂合 791G-A 转换，导致 arg264 到 his（R264H）取代。体外研究表明，残基 264 参与亚基二聚化所必需的盐桥形成，并且 R264H 突变的显着效应是通过形成酶促无活性的 R264/R264H 二聚体来发挥的。

.0008 蛋氨酸腺苷转移酶 I/III 缺陷，常染色体隐性
MAT1A、2-BP INS、539TG

Gahl 等人报告称，一名 31 岁男性患有持续性高蛋氨酸血症（250850）（1987），Hazelwood 等人（1998）鉴定出纯合的 539insTG 插入。父母双方对于插入都是杂合的；人们认为存在远亲父母的血亲关系。该患者临床健康，并因二甲硫醚引起的呼吸气味而被确诊。他的脑部核磁共振检查正常，没有神经系统异常。

Chamberlin 等人在一名患有 MAT 缺陷且无神经系统异常的 4 岁女孩中进行了研究（1996）在 MAT1A 基因的外显子 5 中发现了一个纯合的 2-bp 插入（539insTG），导致在密码子 185 处过早终止。

黑泽尔伍德等人（1998）指出，据报道，2 名具有截短 MAT1A 突变的患者具有严重的神经系统表型（参见 610550.0005；610550.0006），但指出 Chamberlin 等人报告的患者中的正常神经系统发现（1996）和加尔等人（1987）与该一般性结论不一致。

.0009 蛋氨酸腺苷转移酶 I/III 缺陷，常染色体隐性
MAT1A，ARG264CYS

在一名因 MAT 缺乏引起的高蛋氨酸血症女孩（250850）中，Chamberlin 等人（2000）鉴定了 MAT1A 基因中 2 个突变的复合杂合性：791C-T 转变导致 arg264 到 cys 取代（R264C），以及 1006G-A 转变导致 gly336 到 arg 取代（610550.0010）。与表现为常染色体显性遗传的 R264H（250850.0007）突变不同，作者发现 R264C 突变表现为常染色体隐性遗传。患者的父亲是R264C等位基因携带者，血浆蛋氨酸水平正常。通过检查将野生型（R264）和突变型（R264C） MAT1A cDNA 共转染到 COS-1 细胞后的 MAT 活性，进一步支持了 R264C 等位基因的常染色体隐性行为。当它们以 1 比 1 的比例共转移时，观察到 MAT 活性为野生型的 47% +/- 4%；这与 50% 的预期值没有显着差异。

.0010 蛋氨酸腺苷转移酶 I/III 缺陷，常染色体隐性
MAT1A，GLY336ARG

Chamberlin 等人讨论了 MAT1A 基因中的 gly336-to-arg（G336R）突变，该突变在 MAT 缺陷（250850）引起的高蛋氨酸血症患者中以复合杂合状态发现（2000），参见 610550.0009。