具有或不具有自闭症特征和/或大脑结构异常的神经发育障碍; NEDASB

有证据表明，有或没有自闭症特征和/或大脑结构异常（NEDASB） 的神经发育障碍是由染色体 19q13 上的 NOVA2 基因（601991） 杂合突变引起的。

▼ 说明

伴有或不伴有自闭症特征和/或大脑结构异常的神经发育障碍（NEDASB） 是一种早发性神经系统疾病，其特征是整体发育迟缓、言语和语言发育不良或缺失，以及类似自闭症谱系障碍的行为异常（ASD; 209850）或天使综合征（AS；105830）。其他特征可能包括整体生长不良、头围小、轴向张力减退、痉挛和癫痫发作。一些患者的脑部影像学表现异常，包括脑萎缩、小脑萎缩和/或胼胝体变薄（Mattioli et al., 2020 总结）。

▼ 临床特征

马蒂奥利等人（2020） 报道了 6 名不相关的患者，这些患者是通过几个国际诊断实验室或研究中心的合作努力对智力障碍患者进行外显子组测序而确定的，这些患者携带 NOVA2 基因的从头杂合移码突变。 5名患者年龄在3岁至9岁之间，1名患者年龄为22岁；没有人有类似疾病的家族史。这些个体在生命的最初几个月或几年内表现出整体发育迟缓、运动里程碑延迟、肌张力低下和/或进食困难。大多数人在 4 岁时就能行走，尽管有 1 人在 9 岁时无法行走，而且所有人的智力发育均受到损害，言语和语言习得较差或缺乏。行为异常很常见：大多数患者有自闭症特征，包括刻板动作、身体摇晃和不良的社交互动，还有一些患者表现出不恰当的笑声和/或拍手，提示天使综合征。更多变化的特征包括痉挛、反射亢进和/或共济失调步态。两名患者出现癫痫发作：一名患者出现肌阵挛发作，另一名患者出现难治性肌阵挛/失神发作。所有患者的整体生长较差，头围处于边缘或较小（-1 至 -2.5 SD），少数有轻度畸形特征，如短头畸形、深陷的眼睛、下斜的睑裂、下垂的嘴、前倾的鼻孔和深的鼻孔。人中。两名患者的脑成像正常，但其他患者则表现出不同程度的结构异常，包括胼胝体薄、皮质萎缩、白质丢失、小脑体积丢失和 1 型 Chiari 畸形。

▼ 遗传

Mattioli 等人在 NEDASB 患者中发现了 NOVA2 基因的杂合突变（2020）从头开始。

▼ 分子遗传学

Mattioli 等人在 6 名无关的 NEDASB 患者中进行了研究（2020） 鉴定了 NOVA2 基因（601991.0001-601991.0006） 中的从头杂合移码突变。这些突变是通过不同实验室的外显子组测序发现的，但在包括 gnomAD 在内的公共数据库中并未发现这些突变。尽管尚未对患者细胞进行研究，但所有突变均发生在最后一个外显子（外显子 4）中，并且预计会逃脱无义介导的 mRNA 衰减（NMD）。 HeLa 细胞中突变之一（Mut1）（601991.0001） 的表达表明，突变蛋白以正常水平表达，并显示出正常的核定位，与 NMD 的逃逸一致。所有彼此靠近的突变都会导致移码，从而产生相同的替代框架，并且所得截短的蛋白质在残基 394-401 之间提前终止之前共享 133 个残基的共同区域。全长蛋白质含有 492 个残基。预计突变会去除第三个 KH 结构域（残基 406-473），该结构域结合由四核苷酸 YCAY 组成的 RNA 环。与对照组相比，SiRNA介导的人类神经元细胞中NOVA2的敲除导致具有多个神经突的细胞比例增加，而未分化细胞比例减少。神经突生长的异常可以通过野生型 NOVA2 来挽救，但不能通过 Mut1 突变来挽救。对用 siRNA 处理的人类神经干细胞进行转录组分析，导致 NOVA2 表达减少 50%，结果表明一组基因在选择性剪接方面存在差异。基因本体分析表明，受影响的基因与跨膜蛋白、细胞外基质、细胞骨架组织和神经元投射/树突发育有关。受影响的基因包括几个已被证明在小鼠皮质中进行选择性剪接的基因，例如 SGCE（604149）、NEO1（601907）、SORBS1（605264） 和 DAB1（603448）。体外研究表明，与野生型相比，Mut1 对 YCAY 基序的 RNA 结合能力降低，并且 HeLa 细胞中 Mut1 的表达导致某些基因剪接的异常调节，尽管结果更符合部分功能丧失而不是功能完全丧失。没有证据表明存在显性负效应。

▼ 动物模型

马蒂奥利等人（2020） 发现斑马鱼中 nova2 直系同源基因（nova1a） 的敲低导致视盖之间形成的轴突束数量减少，视盖尺寸也减小。吗啉代表型可以通过野生型 NOVA2 mRNA 来挽救，但不能通过 NOVA2 突变体（Mut1） mRNA 来挽救。然而，单独注射野生型或 Mut1 NOVA2 不会显着影响轴突束。