ATLASTIN GTPase 3; ATL3

HGNC 批准的基因符号：ATL3

细胞遗传学位置：11q13.1 基因组坐标（GRCh38）：11:63,624,087-63,671,974（来自 NCBI）

▼ 说明

ATL3 基因编码内质网（ER）成形膜结合 GTP 酶的 atlastin 家族成员（Kornak 等人总结，2014）。

▼ 克隆与表达

Zhu 等人通过在数据库中搜索与 atlastin-1（ATL1; 606439）相似的序列（2003）鉴定出 atlastin-3。推导的 567 个氨基酸的蛋白质在其 N 端半部包含 GTP 结合基序，在其 C 端半部包含 2 个跨膜结构域。

科纳克等人（2014）指出ATL3在中枢神经系统和背根神经节神经元中表达。该基因在 COS-7 细胞中的表达表明，它定位于内质网小管，并积累在与三路连接相对应的点状结构中，三路连接代表小管构建多边形网络的交叉点。

▼ 测绘

朱等人（2003）指出 atlastin-3 基因对应到染色体 11q13.1。

▼ 分子遗传学

Kornak 等人在患有 IF 型遗传性感觉神经病（HSN1F；615632）的德国第 4 代家庭的受影响成员中（2014）鉴定了 ATL3 基因中的杂合错义突变（Y192C; 609369.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。对 115 名患有各种类型感觉神经病的先证者进行 ATL3 基因筛查，发现西班牙家族的 3 名受影响成员具有相同的杂合 Y192C 替换，且具有相似的表型。该疾病的特点是仅影响下肢的感觉神经病变。远端感觉障碍在生命的第二个或第三个十年中变得明显，导致足部无痛溃疡且愈合不良，进而发展为骨髓炎、骨质破坏和截肢。 COS-7细胞的体外功能表达研究表明，Y192C突变导致蛋白质错误定位，并对内质网的规则结构产生显性失活破坏作用。这些发现促成了一个新的概念，即膜成形蛋白的致病性改变会导致轴突变性。

通过 HeLa 细胞中的表达研究，Krols 等人（2019）发现与 HSNF1 相关的 ATL3 突变体主要富集在塌陷的 ER 结构中，而野生型 ATL3 定位于管状 ER 网络。显微镜分析表明，线粒体形态并未因ATL3突变而改变，但内质网和线粒体之间的膜接触位点数量增加，导致磷脂代谢更高、自噬体生物发生更高、内质网-线粒体Ca（2+）转移增加。活细胞成像显示，在表达突变型 ATL3 的 HeLa 细胞和 HSNF1 患者的成纤维细胞中，细胞质内线粒体的运动性降低。表达荧光标记的人 ATL3 突变体的小鼠原代皮质神经元由于线粒体转移和分布的破坏而表现出 ER-线粒体融合增加。

Fischer 等人在一对患有 HSNF1 的波斯尼亚父子中（2014）鉴定了 ATL3 基因中的杂合错义突变（P338R; 609369.0002）。通过儿子的全外显子组测序鉴定出该突变，并通过桑格测序证实。健康的儿子或对照个体中不存在这种突变。

徐等人（2019）在一对患有 HSNF1 的中国父子中发现了 ATL3 基因 P338R 突变的杂合性。通过儿子的全外显子组测序鉴定出该突变，并通过桑格测序证实。父系的其他家庭成员也有类似的临床症状，但没有接受突变检测。在 100 个对照中未发现该突变。徐等人（2019）表明，用编码 P338R 突变或 Y192C 突变（609369.0001）的 ATL3 转录本转染的 HeLa 细胞表现出内质网络的破坏。与野生型相比，转染的 HeLa 细胞中任一 ATL3 突变的内质应激标记结合免疫球蛋白（BiP；138120）的表达没有显着差异。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 神经病，遗传性感觉，IF 型
ATL3、TYR192CYS

Kornak 等人在患有 IF 型遗传性感觉神经病（HSN1F；615632）的德国第 4 代家庭的受影响成员中（2014）鉴定了 ATL3 基因中的杂合 c.575A-G 转变，导致 GTPase 结构域中高度保守的残基处发生 tyr192 至 cys（Y192C）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 dbSNP、1000 Genomes Project 或 Exome Variant Server 数据库中。对 115 名患有各种类型感觉神经病的先证者进行 ATL3 基因筛查，发现西班牙家族的 3 名受影响成员具有相同的杂合 Y192C 替换，且具有相似的表型。单倍型分析表明存在创始人效应。 COS-7细胞的体外功能表达研究表明，该突变导致蛋白质错误定位，即它不与内质网中的三路连接正常关联，而是积累在细胞核附近的浓缩结构中，并定位于无分支的结构中。小管。该突变蛋白对内质网的规则结构具有显性失活破坏作用。

.0002 神经病，遗传性感觉，IF 型
ATL3、PRO338ARG

Fischer 等人在一对患有 IF 型遗传性感觉神经病（HSN1F；615632）的波斯尼亚父子中（2014）鉴定了 ATL3 基因中的杂合 c.1013C-G 颠换（c.1013C-G，NM_015459），导致高度保守残基处的 pro338 到 arg（P330R）取代。通过儿子的全外显子组测序鉴定出该突变，并通过桑格测序证实。在健康的儿子或对照个体中没有发现这种突变。

Xu 等人在一对患有 HSN1F 的中国父子中（2019）鉴定了 ATL3 基因中 P338R 突变的杂合性。通过儿子的全外显子组测序鉴定出该突变，并通过桑格测序证实。在 100 个对照中未发现该突变。父系的其他家庭成员也有类似的临床症状，但没有接受突变检测。体外研究表明，转染含有 P338R 突变的 ATL3 转录本的 HeLa 细胞表现出内质网络的破坏，表明存在显性失活效应。