迟发性皮肤卟啉症

PCT
迟发性皮肤卟啉症，II 型
PCT，类型 II
PCT，'FAMILIAL'类型
肝皮肤型卟啉症
尿卟啉原脱羧酶缺乏症
UROD缺乏症

此条目中涉及的其他实体：
包括肝红细胞生成性卟啉症； HEP，包括

II 型迟发性皮肤卟啉症或家族性 PCT 是由编码尿卟啉原脱羧酶（UROD；613521）的基因杂合突变引起的。肝红细胞生成性卟啉症（HEP）是由 UROD 基因纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

迟发性皮肤卟啉症（PCT）的特征是光敏性皮炎和尿液中排出大量尿卟啉（Elder 等，1980）。

德韦尔纳伊等人（1978）等人将迟发性皮肤卟啉症（最常见的卟啉症类型）分为 2 种类型：I 型（176090）或“散发性”；类型，与肝脏中大约50%的尿卟啉原脱羧酶（UROD）水平相关（Elder等，1978；Felsher等，1982），和II型，或“家族性”；类型，其特征是许多组织中相同酶的活性缺陷 50%（Kushner 等，1976；Elder 等，1980）。

II 型 PCT 是一种外显率较低的常染色体显性遗传疾病，约占 PCT 病例的 20%。公认的 PCT 恶化因素包括铁超载、过量饮酒、接触多卤芳香族化学物质、接触雌激素、慢性丙型病毒性肝炎、HIV 感染以及导致遗传性血色素沉着症（235200）的 HFE 基因（613609）突变（Lambrecht 等人评论，2007 年）。

▼ 临床特征

成年后期出现的光敏性皮炎与尿液中大量尿卟啉的排泄有关，是迟发性皮肤卟啉症的特征，由 Waldenstrom（1937）如此命名。在暴露于阳光下的皮肤区域，尤其是面部、耳朵和手背，慢性溃疡性病变以水泡的形式开始，并且皮肤也可能因机械原因而脆弱（Grossman 等，1979）。还会发生色素沉着过度和多毛症。这种形式的卟啉症不会发生急性神经性发作。发病通常与酗酒有关，偶尔也与接触其他药物（例如雌激素）有关。铁超负荷经常存在，并且可能与不同程度的肝损伤或纤维化同时或因果相关；肝脏组织学可能具有特征性（Cortes et al., 1980）。活检时，肝实质细胞也含有卟啉，并在紫外线下发出鲜红色荧光。皮肤损伤与循环卟啉明显相关（Holti et al., 1958）。

Malina 和 Lim（1988）描述了一位 29 岁的妇女，她在生完第二个孩子 3 周后首次出现双侧手指和手背出现水泡和糜烂。 PCT 的诊断是通过酶促反应和卟啉研究来确定的。在新生儿和患者的母亲中也发现红细胞 UROD 活性降低。

典型的先天性红细胞生成性卟啉症（263700）是由于尿卟啉原 III 辅合酶缺乏所致。库什纳等人（1982）描述了一位患有先天性红细胞生成性卟啉症（冈瑟病）的 51 岁男性，该病首次出现在婴儿期，最终出现损害性皮肤光敏性。通过光学和电子显微镜研究，红细胞生成障碍性骨髓细胞的形态特征与先天性红细胞生成障碍性贫血 I 型（224120）中发现的细胞形态特征相同；以前在冈瑟病中已经描述过这种情况。 I 型红细胞生成障碍性贫血中未见红橙色核荧光。库什纳等人的病人（1982）显示大量卟啉尿，但卟啉排泄模式对于经典冈瑟病来说是非典型的：七羧基（7-COOH）卟啉是主要的尿卟啉，存在大量尿卟啉，并且两者主要是异构体III型。红细胞尿卟啉原III辅合酶活性正常，但尿卟啉原脱羧酶活性为正常值的50%。两个儿子的尿卟啉原脱羧酶活性同样低于正常水平。作者认为，他们的 51 岁患者患有两种遗传病——尿卟啉原脱羧酶缺乏症（杂合状态）和 I 型先天性红细胞生成障碍性贫血（可能是纯合状态）。与共存的肝铁质沉着症相比，杂合性尿卟啉原脱羧酶缺乏症会导致迟发性皮肤卟啉症。缺陷基因的纯合性会导致肝红细胞生成性卟啉症。因此，冈瑟病可能有不止一种原因。 Kushner 等人提到了另外两名报道的临床典型先天性红细胞生成性卟啉症患者，但尿卟啉排泄模式与迟发性皮肤卟啉症相似（1982）。

肝红细胞生成性卟啉症

肝红细胞生成性卟啉症（HEP）是一种严重的常染色体隐性皮肤卟啉症，出现于婴儿期，生化特征为乙酸取代卟啉的过量排泄和红细胞中原卟啉的积累（Hofstad 等，1973；Simon 等， 1977 年；恰内茨基，1980 年）。与迟发性皮肤卟啉症一样，尿卟啉原脱羧酶缺乏。然而，红细胞和培养的皮肤成纤维细胞中的酶水平非常低（7-8%），Elder 等人指出（1981）提出HEP是迟发性皮肤卟啉症的纯合状态。

德韦尔纳伊等人（1984）将已知的 HEP 病例数增加到 9 例，并证实这些患者是导致 PCT 的同一基因突变的纯合子。 de Verneuil 等人的患者（1984）是一对突尼斯夫妇的双胞胎女儿，是远房表兄弟姐妹。父母双方虽然都没有症状，但都表现出中等水平的酶促和免疫反应性 URO 脱羧酶。与之前报道的纯合子患者相比，这对双胞胎的 CRM 呈阴性。

托巴克等人（1987）描述了一名患有相对轻微的肝红细胞生成性卟啉症的男子，并得出结论，该男子是纯合子，因为他的父母和他的 3 个孩子都没有症状，都表现出 UROD 中度缺陷。他们的结论是，先证者临床症状的相对轻微可能与残留酶活性水平有关，并且这种疾病中 UROD 的遗传缺陷可能是异质的。

Fujimoto 和 Brazil（1992）报告了一名 23 岁女性，被认为是全球报告的第 18 例 HEP 病例。她患有早发性光敏性皮肤、多毛症和手部严重的硬皮病样病变。

PCT“表型复制”

一种类似于 PCT 的综合征，即“表型复制”。是由于接触六氯苯等某些有机化学物质的有毒物质引起的，例如土耳其受污染的小麦种子引起的流行病（Cam和Nigogosyan，1963年；Dean，1972年）以及职业接触氯化碳氢化合物（Bleiberg等人，1964年）。

▼ 发病机制

费尔舍尔等人（1982）得出结论，肝脏尿卟啉原脱羧酶活性降低是 PCT 中一种特异性和内在的肝脏缺陷，但外在因素对尿卟啉原合成的调节是该疾病的完整生化表达所必需的。

▼ 生化特征

据报道，迟发性皮肤卟啉症的家族性病例（Kushner 等，1976；Lehr 和 Doss，1981）和散发病例（Elder 等，1978；Felsher 等，1978）肝脏和红细胞尿卟啉原脱羧酶活性降低。肝脏血红素合成中该酶步骤的活性受损可能可以解释由此产生的“溢出”现象。尿卟啉。在 17 例迟发性皮肤卟啉症中，肝尿卟啉原脱羧酶活性降低至正常水平的约 50%，并且在通过放血缓解肝铁超负荷后，该水平持续降低（Felsher 等，1982）。埃尔德等人（1978）发现红细胞和成纤维细胞中的酶水平正常。在红细胞中 UROD 活性的测定中，de Verneuil 等人（1978）发现家族性皮肤卟啉症患者的尿卟啉原脱羧酶水平为 50%，但散发病例的酶水平正常。

在 7 名患有家族性 PCT 的无关患者的溶血产物中，Elder 等人（1983）发现免疫反应性尿卟啉原脱羧酶降低（平均为正常值的 51%）与催化活性（平均为正常值的 56%）降低程度相同，而在 6 个散发病例中，两种测量值均正常。 Elder 等人认为，未能在家族病例中找到 CRM+ 突变的证据（1983）认为简单的免疫电泳方法可用于常规诊断。

Hansen 等人在 Northern 印迹分析中使用 UROD cDNA 探针（1988）发现受影响个体与其正常亲属之间的 UROD mRNA 水平没有差异。

▼ 遗传

大多数 PCT 病例是散发性的，男性比女性更常见，但经常描述家族病例，并且已报道该疾病存在明显的常染色体显性分离（Holti 等，1958；Ziprkowski 等，1966；Topi和 D'Alessandro Gandolfo，1977；Benedetto 等，1978）。

尽管酶缺陷在杂合状态下（即在单基因剂量下）产生症状是不常见的，但这也是其他类型的遗传性卟啉症的模式（例如，121300、176000、176200、177000）。尿卟啉原脱羧酶活性水平的降低似乎可能作为常染色体显性性状分离，但该疾病的表现需要额外的环境因素；铁超载可能具有直接的代谢作用（Kushner et al., 1972; Kushner, 1982）。

布莱肯霍斯特等人（1979）提出 PCT 存在两种形式：一种罕见的家族性形式和一种相对常见的特殊形式，作为常见肝脏疾病（如酒精相关性肝病）的不寻常伴发而偶发。

肝红细胞生成性卟啉症（HEP）是一种常染色体隐性遗传特征（de Verneuil 等，1984）。

▼ 群体遗传学

PCT 的发病率从美国的约 25,000 分之一到捷克共和国和斯洛伐克的约 5,000 分之一（Lambrecht 等人的评论，2007 年）。

PCT 在南非班图族比赛中很常见，与铁超载有关（Barnes，1955）。

▼ 临床管理

治疗首先是通过定期放血来减少铁超负荷，如血色素沉着病的治疗（Epstein 和 Redeker，1968；Ramsay 等，1974；Grossman 等，1979）。卟啉排泄减少，许多患者的皮肤病变消失。当这种方法无效或需要更快速的效果时，口服氯喹疗法通常会引起快速缓解（Taljaard 等，1972；Kowertz，1973）。它还可能导致卟啉排泄的短暂增加，有时与急性肝损伤的证据有关（Vogler 等，1970）。当继续定期低剂量服用氯喹时，缓解得以持续。

数例因慢性肾功能衰竭而接受维持性血液透析的患者出现迟发性皮肤卟啉症的病例已有报道（例如，Poh-Fitzpatrick 等，1978）。其原因被认为是通过血液透析膜清除卟啉不足，导致血浆卟啉水平显着升高，从而导致严重的致残性皮肤损伤。这种疾病的治疗非常困难，因为氯喹无效，并且慢性肾衰竭伴随的贫血不适合静脉切开疗法。普拉加等人（1987）发现去铁胺对于因多次输血而出现铁超负荷的患者是有效的治疗方法。

▼ 分子遗传学

Hansen 等人使用 UROD 基因杂交探针研究家族性 PCT 患者的基因组 DNA（1988）无法识别任何主要的缺失、重排或限制性片段长度多态性。

在来自家族性 PCT 患者的 UROD cDNA 中，Garey 等人（1989）证明了氨基酸位置 281 处的甘氨酸至缬氨酸取代（G281V; 613521.0001）。在来自其他 7 个具有常染色体显性模式的 PCT 谱系的受影响者中未检测到该突变。他们表明，具有已识别突变的患者体内的 UROD 蛋白在体外和体内的半衰期都大大缩短（假设，正如这些工作人员所做的那样，人们可以将培养的淋巴细胞中的发现称为“in”）。体内观察）。肝红细胞生成性卟啉症是由同一密码子中不同的核苷酸取代引起的（G281E；613521.0002）。 G281E突变产生的UROD蛋白的半衰期也缩短，但不像G281V突变的情况那样严重缩短。加里等人（1989）表明，前一种突变在纯合状态下可能非常严重，以至于对胚胎是致命的； PCT 可以产生第一个突变的杂合子，但只有较温和突变的纯合子才能表达自身（如 HEP）。加里等人（1989）指出家族性PCT相对常见，但迄今为止仅描述了16例HEP。

de Verneuil 等人使用 UROD 基因的 cDNA 克隆（1986）研究了 2 名患有 HEP 的纯合子患者的 DNA，他们是近亲父母的后代。他们既无法检测到 UROD 基因的缺失，也无法检测到重排。特定转录本的合成、加工和无细胞翻译似乎正常。异常蛋白的半衰期比正常酶短12倍。因此，体内快速降解可能是酶缺乏的基础。对纯合子患者的研究避免了研究杂合子 PCT 中酶缺陷的困难，其中存在正常和异常蛋白质。作者建议，使用与正常和突变序列互补的寡核苷酸探针可以让他们确定家族性 PCT 中的突变是否与 HEP 中的突变相同；换句话说，HEP是否确实是PCT的纯合状态。

在一个西班牙家庭中，莫兰-希门尼斯等人（1996）发现 G281E（613521.0001）突变的纯合性是 HEP 的原因。先证者的叔叔成年后患有临床明显的迟发性皮肤卟啉症，并被证明是 G281E 突变杂合子。

门德斯等人（1998）对整个UROD基因进行了测序，并开发了一种长距离PCR方法来扩增整个基因以进行突变分析。鉴定出四个错义突变（M165R，613521.0009；L195F，613521.0010；N304K，613521.0011；和R332H，613521.0012）、微插入、缺失和新的外显子剪接缺陷。 L195F、N304K 和 R332H 多肽的表达显示出显着的残留活性，而 RT-PCR 和测序表明 E314E（613521.0008）损伤导致异常剪接和外显子 9 跳跃。对 9 名家族性 PCT 先证者的筛查显示，4 名（44%）人的常见血色素沉着病突变是杂合子或纯合子，这表明铁超载可能倾向于临床表达。然而，家族性 PCT 的严重程度与 UROD 和/或血色素沉着症基因型之间没有明显的相关性。现在应该可以进行症状前分子诊断，从而可以进行咨询以使家庭成员避免疾病诱发因素。

HFE 基因突变的作用

Kushner 等人提出 PCT 与 HLA 相关遗传性血色病（HFE; 235200）之间存在关联（1985），但受到 Beaumont 等人的争议（1986）。桑托斯等人（1997）通过 PCT 与血色素沉着症中发现的突变之间的等位基因关联研究评估了 HFE（613609）突变在 PCT 中的作用。他们研究了 15 名未经选择、无关的 PCT 患者，这些患者正在接受定期静脉切开术治疗。对照组是 23 名匿名献血者和 71 名遗传性血色素沉着病患者。 cys282 至 tyr 突变（C282Y；613609.0001）在 142 条遗传性血色病染色体中的 83%、30 条 PCT 染色体中的 47% 以及 46 条正常献血者染色体中的 9% 中发现。桑托斯等人（1997）得出结论，血色素沉着症基因有助于 PCT 的发病机制。他们建议PCT患者的所有一级亲属都应该接受遗传性血色素沉着症筛查。 PCT 可以被视为具有双基因基础。

伊万诺娃等人（1999）在 48 名 PCT 患者中只有 1 名（2.1%）发现 HFE 基因 C282Y 突变。该个体的突变是杂合的。在 100 名健康保加利亚受试者中均未发现这种突变。这表明保加利亚的 C282Y 突变频率非常低。 Furuyama 等人在日本 PCT 病例和日本患者中发现了类似的低频率 HFE 突变（1999）表明日本患者中与 PCT 相关的铁代谢异常是通过与 HFE 基因突变无关的机制发生的。

布雷迪等人（2000）在 19 名家族性和 65 名散发性迟发性皮肤卟啉症患者中研究了皮肤病变发病年龄与血色素沉着症基因突变（C282Y, 613609.0001; H63D, 613609.0002）之间的关系。通过尿卟啉原脱羧酶基因的突变分析鉴定出家族性迟发性皮肤卟啉症。已鉴定出 5 个先前描述的突变和 8 个新突变。 C282Y 血色素沉着症突变的纯合性与家族性和散发性迟发性皮肤卟啉症中较早出现的皮肤病变相关，这种影响在家族性迟发性皮肤卟啉症中更为明显，家庭研究已证实了这一预测。对迟发性皮肤卟啉症每种类型中血色素沉着病基因型频率的分析表明，C282Y 纯合性是两种类型的重要易感因素，但表明该突变的杂合性对疾病发展的影响要小得多。

德雷尔等人（2001）评估了 36 名散发性或家族性 PCT 连续患者是否存在 HFE 基因的 3 个主要突变以及转铁蛋白受体等位基因的鉴定。 7 名患者（19%）显示杂合 C282Y（613609.0001）突变，但不存在 C282Y 纯合子； 5 名患者（14%）携带 H63D（613609.0002）纯合突变，而 8 名患者（22%）携带该突变杂合。一名患者为 S65C（613609.0003）突变杂合子（3%）。所有患者的铁参数均显示出超载，但具有和不具有 HFE 基因有害突变的患者之间没有明显差异。 20 名患者（56%）记录了丙型肝炎病毒感染，而在具有有害 HFE 突变的患者中，丙型肝炎病毒感染的发生率明显较低。与一般人群相比，PCT 患者的转铁蛋白受体等位基因谱没有显示出显着差异。德雷尔等人（2001）得出结论，PCT 患者中 HFE 突变的频率很高，HFE 基因异常可能在 PCT 病理机制中发挥重要作用，可能是通过铁过载；相比之下，转铁蛋白受体多态性似乎在 PCT 铁超载中不起重要作用。

斯托尔泽尔等人（2003）回顾性分析了 62 名仅接受低剂量氯喹治疗的德国 PCT 患者，以确定 HFE 突变 C282Y（613609.0001）和 H63D（613609.0002）是否影响临床反应、尿卟啉排泄、肝酶活性和血清铁标记物。在 24 名 HFE 野生型患者（39%）以及 35 名 PCT 杂合子患者（56%）中，氯喹治疗伴随着临床缓解和尿卟啉排泄减少。氯喹治疗后血清铁标志物的下降仅限于 PCT 和 HFE 野生型患者。所有 3 名 C282Y 突变纯合患者（5%）的血清铁、铁蛋白和转铁蛋白饱和度较高，并且对氯喹治疗没有反应。斯托尔泽尔等人（2003）得出结论，对氯喹的治疗反应不会受到 C282Y 杂合性和 HFE 突变的复合杂合性的影响。然而，由于 HFE C282Y 纯合子对氯喹没有反应，并且血清铁浓度的降低仅限于 PCT 和 HFE 野生型患者，因此静脉切开术应成为 PCT 和 HFE 突变患者的一线治疗。

CYP12A 基因突变的作用

据信患有 PCT 的个体在遗传上容易通过特定基因的突变和多态性来发展临床明显的疾病，以响应诱发因素。克里斯蒂安森等人（2000）检查了一组丹麦 PCT 患者的 CYP1A2 内含子 1（124060）是否存在 C/A 多态性。结果表明，高诱导型 A/A 基因型的频率在家族性和散发性 PCT 中均增加。这表明该基因型的遗传是PCT的易感因素。

▼ 动物模型

斑马鱼突变体“yquem”显示出光敏性卟啉症综合征。王等人（1998）表明，卟啉表型是由于 UROD 基因的遗传性纯合突变所致。因此，斑马鱼突变体代表了第一个基因“准确”的突变体。肝红细胞生成性卟啉症模型；王等人（1998）表明该模型可用于研究 UROD 缺陷的发病机制和评估基因治疗载体。王等人（1998）通过野生型等位基因的瞬时和种系表达挽救了突变表型。

大多数 UROD 突变杂合子不表达卟啉表型，除非存在肝铁质沉着症。当杂合子中表达卟啉表型时，经常会发现血色素沉着病基因的突变。菲利普斯等人（2001）使用同源重组破坏鼠 Urod 基因的 1 个等位基因。 Urod+/-小鼠在所有组织中具有半野生型UROD蛋白和酶活性，但没有积累肝卟啉，表明半正常UROD活性不是速率限制。当Urod+/-小鼠注射右旋糖酐铁并饮用含有δ-氨基乙酰丙酸（ALA）的饮用水21天时，肝脏卟啉积聚，肝脏UROD活性降低至体重的20%。菲利普斯等人（2001）还将 HFE 基因破坏（Hfe -/-）纯合小鼠与 Urod +/- 小鼠交配，产生了具有杂合 Urod 基因型和纯合无效 Hfe 基因型的小鼠。这些动物在 14 周龄时出现斑状表型，无需补充 ALA，并且 UROD 活性降低至体重的 14%。这些数据表明，仅铁超载就足以将杂合性 Urod 小鼠的 UROD 活性降低至限速水平。因此，这些小鼠作为家族性 PCT 的优秀模型，并提供了定义铁影响 UROD 活性的机制的机会。