戊二酸血症 I； GA1

戊二酸尿I
GA I
戊二酰辅酶A脱氢酶缺乏症

戊二酸血症 I（GA1） 是由染色体 19p13 上编码戊二酰辅酶 A 脱氢酶（GCDH; 608801） 的基因纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

戊二酸血症 I 是一种常染色体隐性遗传代谢性疾病，其特征是基底神经节神经胶质增生和神经元丢失，以及通常在生命第一年开始的进行性运动障碍（Goodman 等，1995）。

赫德伦德等人（2006） 对 I 型戊二酸血症的临床和生化方面进行了详细回顾。

▼ 临床特征

古德曼等人（1974） 描述了一对患有神经退行性疾病的兄妹的戊二酸尿症和酸血症，该病症从大约 6 个月大开始，其特征是角弓反张、肌张力障碍和手足徐动姿势。口服L-赖氨酸会增加戊二酸尿症，而L-赖氨酸通过戊二酰辅酶A代谢，而通过减少蛋白质摄入则可减少戊二酸尿症。白细胞中放射性戊二酰辅酶A的代谢缺乏，这一结果与戊二酰辅酶A脱氢酶的遗传性缺陷相一致（Goodman等人，1975）。

布兰特等人（1978） 描述了一名患有进行性肌张力障碍脑瘫的 10 岁女孩。尿液中含有大量的戊二酸。通过对此病例和之前报道的 4 个病例的回顾，作者得出结论，对于进行性肌张力障碍性麻痹患者，应寻找有机酸代谢紊乱的情况。来自患者的裂解白细胞显示代谢戊二酰辅酶A的能力严重受损。

阿米尔等人（1987） 描述了两对患有这种疾病的同胞。计算机断层扫描（CT）显示，所有人都有独特的额颞叶萎缩模式。值得注意的是，在两对同胞中，有 1 名孩子没有症状。先前报告的所有 12 名患者均具有相同的表型，在婴儿期均表现为衰弱性肌张力障碍和舞蹈手足徐动症。

在患有戊二酸尿症的婴儿中，Mandel 等人（1991） 描述了岛池扩张、颞叶退化以及“蝙蝠翅膀”的 CT 表现。侧裂扩张和豆状核低密度。 CT 变化早于症状出现 3 个月。经过一段时间的治疗后，观察到颞叶萎缩有所改善，这与临床显着改善一致。

Morton 等人对来自宾夕法尼亚州兰开斯特县旧秩序阿米什社区的 14 名患有 I 型戊二酸尿症的儿童进行了研究（1991） 指出了从急性婴儿脑病和猝死到静态锥体外系脑瘫的临床表现差异很大。 10 名患者在急性传染病期间 3 至 18 个月内首次出现该疾病。其中四名儿童在幼儿期死亡，也死于急性疾病。然而，幸存儿童 5 岁后神经系统疾病几乎没有进展，即使患有严重痉挛性瘫痪的儿童通常也能保留智力。他们认为，在患病期间限制饮食蛋白质以及限制蛋白质分解代谢、脱水和酸中毒可能会预防患有这种疾病的阿米什患者神经系统疾病的发作或进展。莫顿等人（1991） 提供了一张谱系图，追踪了所有孩子的父母，除了约翰·拉普（John Lapp） 和他的妻子的一个案例，他们在 1730 年代移民到了美国。年龄最大的患者是一名 28 岁男性，他在 3 个月大之前一直正常，但在水痘感染的第 7 天经历了一段时期的烦躁和喂养不良之后，他经历了一次急性、无发热的强直姿势发作，此后变得软弱无力并且没有反应。急性发作被诊断为水痘脑炎，康复后，他留下了残余的痉挛性截瘫、部分延髓麻痹和舞蹈手足徐动症。 GA I 的诊断依据是尿戊二酸水平为 166 mg/g 肌酐。尽管患有痉挛性截瘫和中度舞蹈手足徐动症，但他智力正常，经常在马车和马具修理店工作。自 3 个月大时出现单一破坏性疾病以来，他的神经系统疾病没有明显进展。

凯勒曼等人（1994） 报道了 12 名新患者，年龄为 9 个月至 16 ，包括瑞典和挪威所有已知的 GA I 患者。 10 人患有严重的肌张力障碍 - 运动障碍，1 人患有轻度多动障碍，1 人无症状。两名儿童因高热死亡。患有严重肌张力障碍和吞咽困难的患者会出现肉碱缺乏和营养不良，这需要替代治疗和胃造口术。尽管进行了充分的早期饮食治疗，但 1 名受试者仍出现缓慢进行性运动障碍。 3 人发现巨头畸形。10 人的计算机断层扫描和磁共振检查显示 7 人有深部双颞间隙。12 名受试者中有 8 名的神经心理学测试表明接受性语言功能优于表达性语言和运动功能，尽管认知功能受到的影响小于运动功能功能。对 57 例汇总病例的审查表明，77% 的患者出现严重肌张力障碍综合征，10% 的患者出现轻度锥体外系综合征，12% 的患者无症状。

霍夫曼等人（1995） 介绍了超过 21 名 GCDH 缺乏症患者的临床结果。 76% 的患者出现急性脑病危象，大多与 2 至 37 个月大的上呼吸道和/或胃肠道感染有关。低血糖和代谢性酸中毒等代谢症状很少。康复后，孩子们失去了大部分运动技能，功能仅达到 1 至 2 个月大的水平。到那时，就可以识别出严重肌张力障碍-运动障碍综合征的非常独特的临床表现，这些儿童的智力功能相对保存完好，且前额突出，且神情警觉。大约四分之一的患者从未患过脑病危象，但出现亚急性运动迟缓。这些患者从出生起就表现出发育迟缓和进行性肌张力障碍“脑瘫”。霍夫曼等人（1995） 观察到，虽然在大多数 GCDH 缺乏症患者中，直到疾病过程后期，严重的运动障碍与正常或接近正常的智力功能之间往往存在显着差异，但从未正常发育的儿童更有可能受到损害精神上。该系列中 43% 的人在出生时表现出巨头畸形，67% 在婴儿期表现出巨头畸形。 35% 的人出现大量出汗。

梅里内罗等人（1995）描述了7名新患者，其培养的皮肤成纤维细胞中戊二酰辅酶A脱氢酶严重缺乏，其中只有3名患者在尿液中排出高水平的戊二酸。所有这些患者的脊髓液中均发现高含量的戊二酸。这些患者在 6 个月至 2 岁之间出现癫痫发作或肌张力减退和肌张力障碍。除 1 例外，所有患者均存在精神运动发育严重受损和 T2 加权 MRI 异常，主要是双侧基底神经节高密度、颞叶萎缩或广泛的白质低密度。

布尤格斯塔德等人（2000） 进行了一项前向、逐步、多元回归分析，以寻找 115 名先前描述的 I 型戊二酸血症患者结果的预测因素。分析表明，在首次出现运动症状之前没有诱发疾病的患者中，发病年龄与运动障碍的严重程度和总体临床结果显着相关。对于患有突发性疾病的患者，发病年龄并不能预测结果。在两组患者中，基底节变性、脑脊液空间扩大和白质异常表明预后较差。症状出现后给予的治疗与更好的临床结果或更少的运动缺陷无关。

在讨论 GA I 的自然历史时，Strauss 等人（2003） 评论说，小脑大头畸形是 GA I 的一个独特的放射学特征。在大多数新生儿中，头围增大是该疾病的唯一表现症状。作者指出了中颅窝大量积液的放射学迹象。可以看到静脉在这个空间中脆弱地伸展，在那里它们容易扭曲和破裂。轻微头部外伤后可能会发生急性硬膜下出血，有时还伴有视网膜出血。在对一些非阿米什儿童进行正确的代谢诊断之前，先对虐待儿童进行调查。

施特劳斯等人（2003） 总结了 37 名阿米什人和 40 名非阿米什人 GA I 患者的临床特征。在阿米什人中，17 例是回顾性发现的，20 例是通过无症状新生儿筛查诊断后进行前瞻性治疗的。在所有群体中，基底神经节变性是功能障碍的主要决定因素。非阿米什患者基底神经节损伤的发生率为 85%，回顾性发现的阿米什儿童为 94%。在另外20名阿米什儿童中，大多数是通过新生儿筛查确诊的，前瞻性治疗伴随着基底神经节损伤率为35%。急性纹状体坏死是发病和死亡的主要原因，肌张力障碍导致慢性内科和手术并发症。老年患者经常出现运动不耐受、低血糖和癫痫发作。施特劳斯等人（2003） 指出，GA I 中空腹低血糖可能有 2 个不同的原因：非酮症和酮症不足。前者由肉碱缺乏引起，还可引起肌病、心肌病和雷氏样肝脑危象，后者即使在补充肉碱的儿童中也可能发生在并发疾病期间。

巴尔等人（2002） 报道了一名先前健康的 19 岁女性，她出现反复头痛、动眼神经症状以及 MRI 上的严重白质脑病。随后的评估显示尿戊二酸增加，并且 GCDH 基因突变的复合杂合性增加。

库尔肯斯等人（2005） 报道了 2 名无关的患者，他们分别在 35 岁和 15 岁时出现神经系统症状。第一位患者在 35 岁时出现头痛，在 50 岁时出现双臂震颤，并在 54 至 62 岁时出现 6 次强直阵挛性癫痫发作。在 63 岁时，出现共济失调、进行性痴呆和言语问题。另一名患者在 15 岁时因上呼吸道感染出现头痛、眩晕和步态障碍。两名患者从出生起就患有巨头畸形，并表现出幕上白质脑病。遗传分析证实戊二酰辅酶A脱氢酶缺乏。临床治疗分别导致病情改善和完全康复。

尽管得到了早期诊断，三分之一患有戊二酰辅酶A脱氢酶缺乏症的阿米什婴儿出现了纹状体损伤，导致他们永久残疾。为了更好地了解纹状体变性的机制，Strauss 等人（2007） 回顾性研究了 25 名 GCDH 1296C-T 突变纯合的阿米什患者的影像学结果（608801.0002）。无症状婴儿的葡萄糖示踪剂摄取减少，整个灰质的血容量增加，这可能意味着脑损伤的倾向。 9 名儿童（36%） 出现纹状体损伤：3 名儿童在婴儿期出现突然的运动退化，而 6 名儿童则出现与未确定发病的纹状体损伤相关的隐匿性运动延迟。急性纹状体坏死分为3个阶段：（1）运动退化24小时内的急性阶段，其特征是基底神经节内的细胞毒性水肿、脑供血不足和血液在整个灰质中的快速传输；（2）亚急性阶段，临床症状出现后4至5天，其特征是纹状体灌注和葡萄糖摄取减少，并随之发生血管源性水肿；（3）纹状体萎缩的慢性阶段。施特劳斯等人（2007） 表明，在生命的头 2 年内对疾病进行静脉输液和葡萄糖治疗是对这些患者具有明显神经保护作用的唯一干预措施。

马蒂-马索等人（2012） 报道了两名西班牙成年姐妹在婴儿期出现严重进行性肌张力障碍，影响上肢、下肢、面部、颈部和躯干，并导致严重的言语障碍和到青少年时期无法行走。两人均未在儿童时期患有巨头畸形、器官肿大、认知障碍或急性脑病。全外显子组序列分析发现 GCDH 基因（V400M；608801.0008）存在纯合突变，与戊二酸血症一致。实验室研究显示长链酰基肉碱减少，3-羟基戊二酸排泄增多，但尿戊二酸排泄正常。脑成像显示晶状体核中的信号增加。研究结果表明线粒体脂肪酸代谢是肌张力障碍发展的重要途径，Marti-Masso 等人（2012） 得出的结论是，在早发性全身性肌张力障碍的进行性形式的鉴别诊断中应考虑 GCDH 突变分析。

古尔布兹等人（2020） 描述了 53 名土耳其患者，年龄为 1 至 49 ，患有 I 型戊二酸血症。患者的平均症状发作年龄为 1.36 ，范围为 0.08 至 12 岁。有症状患者的初步临床发现包括 18 例癫痫发作、18 例发育迟缓、8 例脑积水和 2 例硬膜下积液。疾病的发作与最初的发现之间没有显着关联。分别有 32 名和 33 名患者出现脑病危象和巨头畸形。疾病的发作与脑病危象或大头畸形之间没有统计学上的显着关联。患者的临床结果包括 18 例严重运动/智力迟钝（MMR）、12 例轻度 MMR、1 例精神状态正常的轻度肌张力障碍和 1 例重度 MMR 伴自闭症。6 名患者是受影响个体的无症状同胞，并被检测到通过家庭筛选。生化结果包括 47 名患者的戊二酸升高，46 名患者的 C0 酰基肉碱下降，48 名患者的 C5DC 酰基肉碱增加。

▼ 诊断

凯勒曼等人（1994）指出，脑瘫和智力低下患者的戊二酸尿症可能未被发现。对于怀疑患有该疾病的患者，可能需要反复检查尿液中的有机酸和酶测定以确认诊断。

托托雷利等人（2005） 发现尿中戊二酰肉碱的排泄对于生化结果不确定的患者的戊二酸血症 I 的生化诊断来说是一个提供信息的工具。

男孩等人（2018）评估了 1999 年至 2016 年间被确诊为 GA1 的 94 名德国人的临床病史，其中包括 87 名通过新生儿筛查确诊的患者、4 名新生儿筛查漏诊的患者以及 3 名因新生儿阳性而被确诊为 GA1 的女性他们未受影响的孩子的屏幕。总体而言，使用 C5DC 进行新生儿筛查的估计敏感性为 95.6%，但对于低排泄者表型的患者敏感性较低（84%）。现有分子遗传学结果如下：GCDH基因突变纯合子35例，复合杂合子38例；在2名高排泄表型患者和1名低排泄表型患者中仅发现1个GCDH突变；在 1 名患者中，鉴定出 3 个 GCDH 突变。

产前诊断

古德曼等人（1980） 监测了 2 例有 I 型戊二酸血症风险的妊娠。在 1 例胎儿未受影响的情况下，羊膜穿刺术（15 周）时羊水中未检测到戊二酸，培养羊膜细胞的戊二酰辅酶 A 脱氢酶活性也未检测到。是正常的。在另一种情况下，羊水中的戊二酸显着增加，而培养的羊水细胞中戊二酰辅酶A脱氢酶缺乏。妊娠被终止，尸检证实了戊二酸血症的诊断。

Christensen（1994） 描述了在妊娠早期诊断这种疾病时绒毛膜绒毛取样的经验。在 16 次妊娠中，预计有 4 次胎儿受影响；在 3 个受影响的病例中，在未培养和培养的绒毛膜细胞中都测量了 GCDH 活性，并且通过这两种测量得出了正确的诊断。

▼ 临床管理

赫林格等人（2010） 总结了 Kolker 等人发布的指南（2007） 用于治疗戊二酰辅酶A脱氢酶缺乏症。建议包括限制赖氨酸饮食，以减少源自前体氨基酸赖氨酸的神经毒性代谢物戊二酸、3-羟基戊二酸和戊二酰辅酶A的积累；补充肉碱以防止继发性肉碱消耗，促进无毒C5DC的产生，并补充细胞内游离辅酶A池；在传染病等假定的威胁事件期间，使用高热量、低蛋白或无蛋白紧急治疗方案间歇性和逐步强化代谢治疗，以防止纹状体损伤。赫林格等人（2010） 评估了 1999 年至 2009 年在德国通过新生儿筛查发现的 52 名患者的结果。结果根据与治疗和治疗孤立参数的关系进行了评估。根据 Kolker 等人的指导方针（2007），Heringer 等人（2010） 发现完全按照治疗建议进行治疗的戊二酸尿症 1 患者的结果最好（n = 37；5% 患有运动障碍（MD））。偏离推荐的基本代谢治疗（低赖氨酸饮食、肉碱）会导致中等结果（n = 9；44% MD），而忽视紧急治疗建议则导致不良结果（n = 6；100% MD） 。偏离建议的治疗方案会显着增加运动障碍（OR，35；95% CI，5.88-208.39）和急性脑病危象（OR，51.32；95% CI，2.65-993.49）的风险。代谢中心的监督改善了结果（18% vs 57% MD；OR，6.17；95% CI，1.15-33.11），而迁移背景和生化表型（高排泄状态与低排泄状态）没有显着影响。

施特劳斯等人（2020） 报告了 168 名 I 型戊二酸血症患者的临床结果，根据治疗分为 3 组。在队列 I 中，通过新生儿筛查确定了 60 名患者（2006 年至 2019 年出生），并前瞻性地使用不含赖氨酸、富含精​​氨酸的配方奶粉、肠内左旋肉碱以及紧急静脉输注葡萄糖、盐水和左旋肉碱进行治疗。疾病（24 个月以下儿童出现厌食、胃肠炎和/或持续超过 1 至 2 天的传染病体征）。通过新生儿筛查确定了队列 II 中的 57 名患者（1989 年至 2018 年出生），并接受蛋白质限制饮食和紧急静脉输液治疗。第三组（1973-2016 年出生）中的 51 名患者没有接受新生儿筛查或特殊饮食。队列 I、II 和 III 中纹状体损伤的发生率分别为 7%、47% 和 90%。到 7 岁时，队列 I 中对代谢配方奶粉和左旋肉碱补充剂的坚持率分别下降至 12% 和 32%，这分别与血浆赖氨酸/精氨酸比率增加以及血浆游离肉碱和总肉碱减少相关。 19 个月后没有发生神经损伤，队列 I 中没有神经损伤的儿童的生长、运动发育和认知功能均正常。在 77 名确实患有脑损伤的患者中，有 18 名患者失访，而在其余 59 名患者中，有 14 名患者死于肌张力障碍并发症，中位年龄为 14.5 岁。施特劳斯等人（2020） 得出的结论是，新生儿诊断加上使用不含赖氨酸、富含精​​氨酸的配方奶粉和生命头 2 年内的紧急静脉输液进行治疗是有效且安全的。施特劳斯等人（2020）没有提出随着年龄增长而停止饮食治疗的建议，并指出需要更多的研究。

男孩等人（2018）评估了 1999 年至 2016 年间来自德国的 94 名患有 I 型戊二酸血症的患者的临床治疗和结果，其中包括 87 名通过新生儿筛查发现的患者、4 名新生儿筛查漏诊的患者以及 3 名因新生儿筛查而被诊断为 GA1 的女性。未受影响的孩子的新生儿筛查呈阳性。 64 名患者具有高排泄表型，21 名患者具有低排泄表型。通过新生儿筛查发现的 56 名患者（64%）仍无症状，26 名患者（30%）有主要运动症状，5 名患者（6%）有轻微运动症状。评估结果与维持治疗和紧急治疗的依从性相关。维持治疗包括6岁以下患者采用低赖氨酸饮食，辅以不含赖氨酸、减少色氨酸、含精氨酸的配方奶粉，6岁以上患者采用蛋白质控制饮食，以及终身补充肉碱。紧急治疗包括在分解代谢发作（例如发烧、呕吐）期间启动富含碳水化合物、低蛋白质或无蛋白质的方案。在出现症状前开始治疗并坚持维持治疗和紧急治疗的患者中，7% 出现运动障碍。在出现症状前未开始治疗的患者中，100% 的患者出现运动障碍急性发作。不遵守紧急治疗对结果的影响最大，患者通常会出现严重的运动障碍。不遵循维持治疗建议的患者大多会增加轻度隐匿性肌张力障碍发作的风险。研究发现，无论神经表型如何，肾功能都会随着年龄的增长而下降。

▼ 分子遗传学

Biery 和 Goodman（1992） 以及 Goodman 等人在患有 I 型戊二酸血症的纳瓦霍儿童中进行了研究（1995） 鉴定了 GCDH 基因突变的纯合性（608801.0001）。

Biery 等人在 64 名无关的 I 型戊二酸血症患者中（1996）鉴定了GCDH基因的7个外显子中的12个突变和几个多态性（参见例如608801.0007-608801.0009）。在不止一名患者中发现了多种突变，但在一般人群中没有检测到一种普遍突变。然而，在宾夕法尼亚州兰开斯特县的旧教派阿米什人中，发现单一突变导致戊二酸血症（A421V；608801.0002）。

Gurbuz 等人通过对来自 39 个无关家庭的 53 名 GA1 土耳其患者的 GCDH 基因进行直接测序，（2020） 鉴定了 46 名患者的突变，其中 40 人具有纯合突变。约85%的患者来自近亲家庭。鉴定出 20 种不同的突变，其中 7 种是新的，包括 17 种错义、2 种缺失和 1 种无义。最常见的突变是R402W（608801.0004）、P248L和L340F，频率分别为21.2%、18.2%和12.1%。

▼ 群体遗传学

莫顿等人（1989, 1991） 描述了来自宾夕法尼亚州兰开斯特县旧秩序阿米什社区的 14 名儿童的 I 型戊二酸尿症。作者估计兰卡斯特县旧秩序阿米什人中这种疾病的携带频率为 10%。

Zschocke 等人在 48 名确诊患有 GCDH 缺乏症的个体中（2000） 总共鉴定出 38 种不同的突变。 R402W（608801.0004） 是欧洲人中最常见的突变，占德国血统患者等位基因的 40%。

全世界大约有十分之一的婴儿患有 I 型戊二酸血症（Hedlund 等，2006）。