Corin，丝氨酸肽酶; CORIN
CRN
跨膜蛋白酶，丝氨酸 10； TMPRSS10
ATC2
ANP前体转换酶
HGNC 批准的基因符号：CORIN
细胞遗传学位置：4p12 基因组坐标（GRCh38）：4:47,594,001-47,838,067（来自 NCBI）
▼ 说明
在心肌细胞中，丝氨酸蛋白酶 corin 将心房钠尿肽原（pro-ANP） 转化为具有生物活性的 ANP（108780），这是一种调节血压所必需的心脏激素（Yan 等人，1999；Yan 等人， 2000）。
▼ 克隆与表达
Yan 等人使用与丝氨酸蛋白酶家族成员具有同源性的 EST 克隆来筛选人类心脏 cDNA 文库（1999） 克隆了全长 cDNA，他们将其命名为 corin。 corin cDNA 编码推导的 1,042 个氨基酸的 II 型跨膜蛋白。 Corin 在其 N 末端包含一个短的细胞质结构域和一个跨膜序列。在corin的胞外区，有2个卷曲状富含半胱氨酸的基序、7个低密度脂蛋白受体重复序列、一个巨噬细胞清道夫受体样结构域和一个位于C末端的胰蛋白酶样蛋白酶结构域。 Northern 印迹分析在人类心脏中检测到大约 5 kb corin mRNA，但在其他人体组织中未检测到。小鼠组织的 Northern 印迹分析显示 corin 在心脏中表达，在睾丸和肾脏中表达较低。原位杂交显示早在胚胎第9.5天（E9.5）小鼠胚胎心脏的肌细胞中就有corin表达。从 E11.5 到 E13.5，corin mRNA 在初级房间隔和小梁心室中最为丰富。小鼠心脏的表达在整个成年期都得以维持。此外，在发育中的骨骼中的肥大前软骨细胞、怀孕子宫中靠近植入部位的蜕膜细胞中以及发育中的肾髓质中的基质细胞中检测到了小鼠corin mRNA。
吉波尼等人（2008）发现Tmprss10在小鼠内耳组织中表达，包括血管纹、耳轴和柯蒂氏器，但在螺旋神经节中不表达。
▼ 基因功能
严等人（2000）表明重组人corin将pro-ANP转化为ANP，并且corin对pro-ANP的切割具有高度序列特异性。研究结果表明，corin 是 ANP 前体转换酶，corin 介导的 ANP 前体激活可能在血压调节中发挥作用。
Pan 等人使用报告基因检测（2002） 发现小鼠和人 CORIN 的 5-prime 侧翼区域在小鼠 HL-5 心肌细胞中被激活，但在 HeLa 宫颈癌细胞中未被激活。 HL-5 核提取物的 EMSA 显示，GATA4（600576）（而非其他 GATA 结合蛋白）与 CORIN 启动子区域中的 GATA 元件结合。
纳普等人（2003）指出ser985是人CORIN的活性位点。他们发现 CORIN 表达为无活性的单链酶原，通过 arg801 和 ile802 之间的切割而被激活。删除分析表明，CORIN 跨膜结构域并不是催化活性所必需的，但它可能将酶靶向特定组织或亚细胞位点。
崔等人（2012） 确定了 corin 和 ANP 在促进滋养层侵袭和螺旋动脉重塑中的功能。他们发现，怀孕的 Corin 或 ANP 缺陷小鼠会出现高血压和蛋白尿，这是先兆子痫的特征。在这些小鼠中，滋养层侵袭和子宫螺旋动脉重塑明显受损。与此一致的是，ANP 在基质胶侵袭试验中有效刺激人类滋养层细胞。子痫前期患者子宫corin mRNA和蛋白水平显着低于正常妊娠者。这些和其他结果表明，corin 和 ANP 对于母胎界面的生理变化至关重要，这表明 corin 和 ANP 功能缺陷可能导致先兆子痫。
▼ 基因结构
潘等人（2002） 确定 CORIN 基因包含 22 个外显子，跨度约为 238 kb。 5 素侧翼区域包含一个 TATA 框、2 个 GATA 元件、2 个 Kruppel 样因子 GT 框（参见 600599）、一个 NKX2.5（600584） 结合位点和 2 个 TBX5（601620） 结合位点。
▼ 测绘
通过荧光原位杂交，Yan 等人（1999） 将 CORIN 基因定位到染色体 4p13-p12。
Hartz（2017） 根据 CORIN 序列（GenBank AF133845） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 CORIN 基因对应到染色体 4p12。
▼ 分子遗传学
先兆子痫/子痫 5
崔等人（2012） 对先兆子痫患者的 CORIN 基因进行测序（参见 PEE5, 614595）并鉴定出 2 个错义突变；其中一例发生在 1 名女性（605236.0001） 身上，另一例发生在同一家庭的 2 名女性（605236.0002） 身上。两种突变均降低了处理 ANP 前体时的 corin 活性。此外，在非裔美国人中报道了 CORIN 变异，卷曲 2 结构域中的 CORIN 变体损害了 CORIN 功能，非裔美国人是先兆子痫的高危人群（Dries 等，2005；Wang 等，2008）。
关联待确认
有关 CORIN 基因变异与高血压易感性之间可能关联的讨论，请参阅 605236.0003（请参阅 145500）。
排除研究
由于 TMPRSS3 基因（605511） 的突变会导致某种形式的常染色体隐性听力损失（601072），Guipponi 等人（2008） 系统地研究了 16 个 TMPRSS 基因作为其他形式听力损失的候选基因。在165名散发性听力损失患者中未发现TMPRSS10基因突变。
▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：
.0001 先兆子痫/子痫5
科林，LYS317GLU
Cui 等人在患有先兆子痫的女性中（PEE5；614595）（2012） 鉴定了 CORIN 基因中的 A 到 G 转变，导致密码子 317（K317E） 处的 lys 到 glu 取代。该突变发生在 LDL 受体重复 2 区域。该突变不影响 HEK293 细胞中 CORIN 的表达，但显着降低了加工 pro-ANP 时的 CORIN 活性。
董等人（2014） 报道分子模型预测 CORIN 中的 K317E 突变会改变其第二个 LDLR 结构域的构象。在转染的 HEK293 细胞中，该突变不会阻断细胞表面的 CORIN 表达，但会抑制 CORIN 酶原的蛋白水解激活及其 pro-ANP（108780） 加工活性。
.0002 先兆子痫/子痫5
科林，SER472GLY
Cui 等人在来自同一家庭的 2 名患有先兆子痫的女性中（PEE5; 614595）（2012） 鉴定了 CORIN 基因中的 A 到 G 转变，导致 frizzled-2 结构域中密码子 472（S472G） 处的丝氨酸到甘氨酸的取代。该突变不影响 HEK293 细胞中 CORIN 的表达，但显着降低了处理 pro-ANP 时的 CORIN 活性。
董等人（2014） 报道称，CORIN 中的 S472G 替代可能废除了对其第二个卷曲模块结构至关重要的 β 片层。对转染的 HEK293 细胞的免疫组织化学分析表明，具有 S472G 突变的 CORIN 保留在内质网中并可能被降解。
.0003 意义未知的变体
科林，ARG539CYS
该变异已被归类为意义不明的变异，因为其对高血压（145500） 的贡献尚未得到证实。
在患有高血压的汉族女性中，高血压定义为收缩压大于 140 毫米汞柱和/或舒张压大于 90 毫米汞柱，Dong 等人（2013） 分析了 CORIN 基因，并鉴定了 CORIN 基因外显子 12 中 1708C-T 转换的杂合性，导致 Fz2 结构域表面的 α 螺旋中的 arg539 到 cys（R539C） 取代。先证者的血压为170/100 mm Hg；另外 5 名家庭成员携带该突变，其中 2 人也患有高血压，血压分别为 150/90 和 170/70 毫米汞柱，而 2 名突变携带者的血压为 120/88 和 130/85 毫米汞柱Hg 分别为，一名携带突变的 14 岁男孩血压正常（110/70）。在 229 名种族匹配的对照中未发现该突变。功能分析表明，与野生型相比，R539C 突变损害了 corin 酶原的激活，并降低了加工 pro-ANP 的活性，并改变了胞外域脱落。
