转录因子 DP1； TFDP1

E2F 二聚化伙伴 1； DP1
转录因子，序列特异性，DRTF1

HGNC 批准的基因符号：TFDP1

细胞遗传学位置：13q34 基因组坐标（GRCh38）：13:113,584,688-113,641,473（来自 NCBI）

▼ 说明

E2F 转录因子家族（参见 189971）调节各种细胞启动子的表达，特别是那些参与细胞周期的启动子。 E2F 因子以同二聚体或异二聚体的形式与 DNA 结合，并与二聚化伴侣 DP1 结合。 TFDP1可能是相关转录因子家族的第一个例子；请参阅 TFDP2（602160）。

▼ 克隆与表达

转录因子 DP1（TFDP1）的 cDNA 由 Girling 等人克隆（1993）通过使用从 46-kD 蛋白质的部分肽序列预测的 PCR 引物从 F9 胚胎癌细胞文库中提取。该蛋白通过与取自腺病毒 E2A 启动子的 DNA 序列结合而被分离。 TFDP1 是 DRTF1/E2F 转录因子复合体的一个组成部分，通过与视网膜母细胞瘤基因产物 RB1（614041）和 RB 相关蛋白相互作用来协调细胞周期中的事件（Bandara 和 La Thangue, 1991）。 DRTF1 活性在分化的胚胎癌细胞中下调，而 E2F 活性在腺病毒感染的 HeLa 细胞中被诱导。 Bandara 和 La Thangue（1991）表明，腺病毒 E1a 蛋白导致 RB 蛋白从该复合物中解离。 TFDP1 的预测序列由 410 个氨基酸组成（Girling 等，1993），其中有一个区域与 E2F1（189971）相似，这说明两者都具有结合相同 DNA 序列的能力。

▼ 基因功能

SMAD3（603109）是 TGF-β（190180）受体转录激活的直接介质（参见 190181）。其上皮细胞中的靶基因包括产生细胞抑制反应的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK；参见 116953）抑制剂。陈等人（2002）定义了在相同背景下 SMAD3 如何介导生长促进基因 MYC 的转录抑制（190080）。细胞质中预先存在包含 SMAD3、转录因子 E2F4（600659）、E2F5（600967）和 DP1 以及辅阻遏物 p107（116957）的复合物。响应 TGF-β，该复合物进入细胞核并与 SMAD4（600993）结合，识别 MYC 上的复合 SMAD-E2F 位点进行抑制。 E2F4/E2F5 和 p107 以前被称为 CDK 调节信号的最终接收者，在这里充当 CDK 上游 TGF-β 受体信号的转导者。因此，SMAD 蛋白根据其相关伙伴介导转录激活或抑制。

LRRK2（609007）的功能获得性突变会导致帕金森病（PARK8; 607060），其特征是多巴胺能神经元的年龄依赖性变性。格尔克等人（2010）发现 LRRK2 与 microRNA（miRNA）通路相互作用来调节蛋白质合成。他们表明，果蝇 E2f1 和 Dp 的 mRNA 先前与细胞周期和生存控制有关（Girling et al., 1993），分别受到 miRNA Let7（MIRLET7A1; 605386）和 miR184（613146）的翻译抑制。致病性人 LRRK2 拮抗 Let7 和 miR184，导致 E2f1 和 Dp 过量产生，这对于 LRRK2 发病机制至关重要。在果蝇中，Let7 的基因缺失、antagomir 介导的 Let7 和 miR184 作用的阻断、Dp 靶保护器的转基因表达或用对 Let7 无反应的 Dp 转基因替换内源性 Dp 均具有与致病性 LRRK2 相似的毒性作用。相反，增加 Let7 或 miR184 的水平会减弱 LRRK2 的致病作用。人 LRRK2 与 RNA 诱导沉默复合物（RISC）的果蝇 Argonaute-1（EIF2C1 或 AGO1；606228）或人 Argonaute-2（EIF2C2 或 AGO2；606229）相关。在老年果蝇大脑中，Ago1 蛋白水平受到人 LRRK2 的负调节。此外，致病性 LRRK2 促进磷酸化 4EBP1（EIF4EPB1；602223）与人 AGO2 的关联。格尔克等人（2010）得出结论，由 miRNA 通路损伤引起的 E2F1 和 DP 合成失调是 LRRK2 发病机制中的一个关键事件，这表明基于 miRNA 的新型治疗策略可能对帕金森病有用。

▼ 测绘

在一项通过荧光原位杂交将人类 SOX1 基因（602148）定位到 13q34 的研究中，Malas 等人（1997）证明 TFDP1 基因位于 13q34 上 SOX1 的远端。张等人（1997）使用荧光原位杂交将 TFDP1 基因定位到人类染色体 13q34。他们注意到 1q32.3 处存在一个称为 TFDP1P 的假基因。

▼ 分子遗传学

阿巴等人（2007）观察到基因组扩增影响小鼠乳腺肿瘤中的小鼠 8 号染色体区域。对应到人类染色体 13q34 的同源同线簇也在人类乳腺癌的子集中得到扩增。具体而言，TFDP1 基因显示出最高的扩增频率，影响了 74 个原发性乳腺癌样本中的 23 个（31.1%）。 13q34 上同一簇区域内的其他基因也被扩增，包括 CUL4A（603137）、LAMP1（153330）和 GAS6（600441）。对公开基因表达数据的荟萃分析显示，TFDP1 的高表达与乳腺癌患者总体生存率下降之间存在密切关联。