癌基因 PIM 1； PIM1

丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 PIM1
PIM

HGNC 批准的基因符号：PIM1

细胞遗传学位置：6p21.2 基因组坐标（GRCh38）：6:37,170,152-37,175,428（来自 NCBI）

▼ 说明

原癌基因 PIM1 编码一种在前列腺癌中上调的蛋白激酶（Dhanasekaran 等，2001）。

▼ 克隆与表达

小鼠中的病毒性白血病发生通常是由高度保守的细胞基因 Pim1 的原病毒激活引发的。多门等人（1987） 比较了人和小鼠 PIM1 cDNA 的核苷酸序列。米克等人（1987） 还表征了人类 PIM1 基因。推导的氨基酸序列与许多蛋白激酶显示出显着的同源性，但不具有跨膜区域。使用人类细胞系的 Northern 印迹对该基因的表达进行的研究表明，它主要在 B 淋巴细胞和骨髓细胞系中转录。

▼ 基因功能

阿姆森等人（1989）表明PIM基因的33-kD产物在胎儿造血过程中在肝脏和脾脏中高表达。相反，它仅在成人的循环粒细胞中轻微表达。它在造血系统恶性肿瘤中过度表达，特别是在骨髓和淋巴急性白血病中。结果暗示 PIM1 癌基因在造血发育过程中的生理作用以及该基因在各种白血病中的失调。

萨里斯等人（1991） 提供的证据表明小鼠和人类 PIM1 基因产物都是蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。无论如何，他们在小鼠中发现该基因编码 44 kD 和 34 kD 蛋白质，前者是后者的氨基末端延伸，是通过上游 CUG 密码子的替代翻译起始合成的。

Dhanasekaran 等人使用 cDNA 微阵列（2001） 检查了 50 多个正常和肿瘤性前列腺样本以及 3 种常见前列腺癌细胞系的基因表达谱。确定了正常相邻前列腺、良性前列腺肥大、局限性前列腺癌和转移性激素难治性前列腺癌的特征表达谱。达纳塞卡兰等人（2001） 建立了基因与前列腺癌之间的许多关联。他们使用由 700 多个临床分层前列腺癌样本组成的组织微阵列在蛋白质水平上评估了其中的 2 个基因：hepsin（142440）（一种跨膜丝氨酸蛋白酶）和 PIM1（一种丝氨酸/苏氨酸激酶）。 hepsin 和 PIM1 蛋白的表达与临床结果的测量显着相关。

Muraski 等人使用免疫荧光分析（2007） 发现 PIM1 在正常成人心肌中显示细胞质表达，但在衰竭的人类心脏中主要定位于核。与正常对照组相比，衰竭心肌中的 PIM1 mRNA 和蛋白质丰度也有所增加。在小鼠模型中，压力超负荷诱导的心肌梗死后，边界区心肌细胞的核周 Pim1 免疫反应性增加。与 Akt（164730） 激活相关的心脏保护刺激可诱导 Pim1 表达，但在 Pim1 缺陷小鼠中未观察到心脏保护作用。心肌中 Pim1 的转基因表达通过激活抗凋亡信号传导保护小鼠免受梗塞损伤，同时 Bcl2（151430） 和 Bclxl（600039） 蛋白水平以及 Bad（603167） 磷酸化水平增加。在 Pim1 过表达的转基因心脏中，钙动态显着增强，与 Serca2a（ATP2A2；108740）表达增加相关，而在 Pim1 缺陷的心脏中，钙动态则降低。穆拉斯基等人（2007） 得出结论，PIM1 在 AKT 激活下游的心脏保护中发挥作用。

▼ 基因结构

米克等人（1987） 分析了来自人类 B 细胞白血病系的基因组 PIM1 克隆。研究发现 PIM1 转录物源自 5 kb 的基因组 DNA。鉴定出 6 个外显子和 5 个内含子。

▼ 测绘

Cuypers 等人通过对体细胞杂交体 DNA 进行 Southern 印迹分析（1986） 将鼠 PIM1 癌基因的人类同源物指定给 6pter-q12。在小鼠中，该基因位于 17 号染色体上。Zoghbi 等人通过删除和连锁作图相结合，发现了该基因（1990） 确定 PIM1 基因座位于 MUT 基因座（609058） 和 HLA 簇之间，即 6p21.3 和 6p12 之间。他们在 PIM1 基因座上鉴定出 RFLP。 Ragoussis 等人通过荧光原位杂交（1992） 将作业细化为 6p21.2。方舟等人（1991） 提供了小鼠 Pim1 基因座的精细图谱，并使用 Pim1 基因作为标记，对小鼠 17 号染色体上的 t 单倍型进行进一步的遗传分析。

▼ 分子遗传学

除了免疫球蛋白 V 基因外，正常生发中心 B 淋巴细胞中的 BCL6（109565） 和 FAS（TNFRSF6；134637） 5 引物序列也发生突变。基因组不稳定性通过有缺陷的染色体分离和 DNA 错配修复失活促进肿瘤发生。 Pasqualucci 等人通过筛选 18 个基因座的突变（2001） 在大多数弥漫性大细胞淋巴瘤（DLCL；参见 601889） 中，除了 BCL6 之外，还发现了 PIM1、MYC（190080）、ARHH（602037） 和/或 PAX5（167414） 种系序列的变化。在生发中心淋巴细胞、初始 B 细胞或除 DLCL 之外的 B 细胞恶性肿瘤中未检测到 PIM1、MYC、ARHH 和 PAX5 突变。在 43% 的 DLCL 中发现的大多数 PIM1 突变位于转录起始位点前 2 kb 的 1.2 kb 片段中，预计会改变 PIM1 的结构，在某些情况下还会改变 PIM1 的功能。 FISH 分析表明，这些基因的超突变并非由于染色体易位所致，如伯基特淋巴瘤（113970） 中所见。然而，染色体易位可能是超突变的结果。每个超突变位点都可以识别超突变过程的具体特征，包括单核苷酸取代占主导地位，偶尔有删除或重复、对转换的偏好超过颠换，以及针对 RGYW 的特定基序。帕斯夸鲁奇等人（2001） 提出，不代表生理目标的基因调控和编码序列的异常超突变可能为 DLCL 发病机制提供基础，并解释其表型和临床异质性。这种超突变故障不太可能是由于 DNA 错配修复缺陷造成的，并且似乎不涉及激活诱导的脱氨酶（AICDA；605257）

▼ 动物模型

为了了解 Pim1 的功能及其在造血发育中的作用，Laird 等人（1993） 产生了 Pim1 功能缺陷的小鼠。缺乏 Pim1 的小鼠表面上是正常、健康且具有生育能力的。然而，详细分析表明，Pim1 缺陷与红细胞小红细胞增多症相关，而转基因小鼠中 Pim1 的过度表达则导致红细胞大红细胞增多症。

米克斯等人（2004） 产生了缺乏 Pim1、Pim2（300295） 和 Pim3（610580） 的复合 Pim 缺陷小鼠。这些小鼠能够存活并具有生育能力，但它们的体型在出生时和整个产后生命中都在缩小。造血细胞响应生长因子的增殖在体外和体内均受到损害。此外，Pim 蛋白是外周 T 细胞响应协同 T 细胞受体（参见 186790）和白细胞介素 2（IL2；147680）信号传导的有效细胞周期诱导所必需的。