溶质载体家族25（线粒体载体，谷氨酸），成员22； SLC25A22

谷氨酸载体1； GC1

HGNC 批准的基因符号：SLC25A22

细胞遗传学位置：11p15.5 基因组坐标（GRCh38）：11:790,475-798,281（来自 NCBI）

▼ 说明

SLC25 基因家族编码线粒体载体，可跨线粒体内膜转移各种代谢物（Palmieri，2004）。 SLC25A22，也称为 GC1，是 2 个线粒体谷氨酸/H+ 同向转运蛋白之一，另一个是 SLC25A18（609303）。

▼ 克隆与表达

通过在序列数据库中搜索与天冬氨酸/谷氨酸载体 SLC25A12（603667）和 SLC25A13（603859）相似的序列，Fiermonte 等人（2002）鉴定了对应于 SLC25A22 和 SLC25A18 基因的 EST。人SLC25A22基因编码323个氨基酸的蛋白质，与其小鼠同源物有95%相同，与SLC25A18的蛋白质序列有63%相同。纯化的SLC25A22蛋白的表观分子量为32.8 kD。

▼ 基因功能

SLC25A22 蛋白催化 L-谷氨酸与 H+ 的共转运或其与 OH- 的交换（Fiermonte 等，2002）。

通过原位杂交，Molinari 等人（2005）检测到 SLC25A22 在大脑区域中的表达，该区域被认为有助于肌阵挛癫痫发作的发生和控制。

▼ 基因结构

莫里纳里等人（2005）在 SLC25A22 基因中鉴定出 9 个编码外显子。

▼ 测绘

莫里纳里等人（2005）发现 11p15.5 区间内的 SLC25A22 基因与具有抑制爆发模式的新生儿癫痫相关（609304）。

▼ 分子遗传学

Molinari 等人在耶路撒冷一个阿拉伯穆斯林近亲家庭的 4 名受影响同胞中分离出发育性脑病和癫痫性脑病 3（DEE3; 609304）（2005）在 SLC25A22 基因中鉴定出纯合错义突变（P206L; 609302.0001）。为了估计早发性肌阵挛性癫痫中 SLC25A22 突变的患病率，Molinari 等人（2005）收集了 25 名患有这种形式的癫痫和进行性小头畸形的无关儿童的 DNA，并对 SLC25A22 基因的编码区进行了测序，但没有发现突变。

Molinari 等人在一名患有严重癫痫性脑病且无精神运动获得性的阿尔及利亚男孩中（2009）鉴定了 SLC25A22 基因中的纯合突变（G236W; 609302.0002）。

在 2 个兄弟姐妹中，由近亲沙特阿拉伯父母所生，具有 DEE3、Poduri 等人（2013）鉴定了 SLC25A22 基因中的纯合错义突变（G110R; 609302.0003）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序发现的。该突变在大肠杆菌中的表达表明，与野生型相比，突变蛋白的谷氨酸转运活性降低（小于5%）。患者在出生后的最初几周出现迁移性部分性癫痫发作，精神运动发育迟缓，随后出现发育停滞。孩子分别在 14 个月和 47 个月大时死亡。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 发育性和癫痫性脑病 3
SLC25A22、PRO206LEU

Molinari 等人在一个患有发育性癫痫性脑病 3（DEE3; 609304）的阿拉伯穆斯林近亲家庭的先证者中（2005）在 SLC25A22 基因中发现了纯合的 pro206-to-leu（P206L）错义突变。序列分析发现，该突变与其他 3 名受影响同胞的疾病存在共分离；父母是杂合子。对先证者成纤维细胞的 PCR 分析显示，与各种对照相比，突变转录本的数量正常。 SLC25A22 的脯氨酸 206 在谷氨酸和天冬氨酸/谷氨酸载体中在物种间高度保守，表明这种碱基变化可能会损害谷氨酸转运。患者在新生儿期出现癫痫发作，通常为肌阵挛。

.0002 发育性和癫痫性脑病 3
SLC25A22、GLY236TRP

Molinari 等人对一名 10 岁阿尔及利亚男孩进行了研究，该男孩由近亲结婚生，患有发育性癫痫性脑病 3（DEE3；609304）（2009）在 SLC25A22 基因的外显子 8 中鉴定出纯合 c.706G-T 颠换，导致内部通道螺旋 V 内高度保守的残基发生 gly236 至 trp（G236W）取代。在 200 名对照个体中未观察到该突变。大肠杆菌中的体外功能表达测定表明，尽管突变蛋白被正确插入到脂质体膜中，但突变蛋白不具有功能转运活性。该患者具有严重的表型，从新生儿期（出生后第 5 天）起反复出现难治性癫痫发作，视网膜电图异常，并且没有精神运动发育。他的临床诊断为韦斯特综合征。

.0003 发育性和癫痫性脑病 3
SLC25A22、GLY110ARG

Poduri 等人在 2 名同胞中，由近亲沙特阿拉伯父母所生，患有发育性癫痫性脑病 3（DEE3; 609304），临床表现为婴儿期迁移性部分性癫痫发作（2013）鉴定了 SLC25A22 基因中的纯合 c.328G-C 颠换，导致第三跨膜螺旋中高度保守的残基处发生 gly110 至 arg（G110R）取代。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序发现的，并通过桑格测序得到证实。该突变与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP（版本 130）或外显子组变异服务器数据库、144 个中东对照或 576 个神经系统正常的白种人对照中未发现。野生型和突变型 SLC25A22 在 COS-7 细胞中的过表达导致点状模式，与线粒体定位一致，以及整个细胞质中的一些广泛信号，表明突变不会导致错误定位。然而，突变在大肠杆菌中的表达表明，与野生型相比，突变蛋白的谷氨酸转运活性降低（小于5%）。患者在出生后的最初几周内出现癫痫发作；他们分别在14个月和47个月大时去世。