多囊肾病 5； PKD5

有证据表明多囊肾病 5（PKD5） 是由染色体 3q22 上的 DZIP1L 基因（617570） 的纯合突变引起。

▼ 说明

PKD5 是常染色体隐性多囊肾病（ARPKD） 的一种形式，其特征是儿童早期出现进行性肾功能障碍，并伴有增大的高回声肾脏，通常会在生命的第二个或第三个十年导致终末期肾病。动脉高血压在儿童早期很明显（Lu 等人的总结，2017）。

有关多囊肾病遗传异质性的讨论，请参阅 PKD1（173900）。

▼ 临床特征

卢等人（2017） 报道了来自 4 个无关近亲家庭的 7 名 PKD5 患者。这些患者在儿童时期就出现了与动脉高血压相关的进行性肾功能障碍。肾脏超声显示双侧肾脏增大、回声强，皮质髓质分化差甚至不存在，并有多个微小囊肿。至少 1 名患者影像学显示点状钙化。四名患者患有进行性疾病，导致青少年时期出现终末期肾病，需要在青少年时期或年轻时进行肾移植。然而，有 3 名患者分别在 9 岁、13 岁和 15 岁时肾功能基本正常；卢等人（2017） 表明这些人可能在以后的生活中患上终末期肾病。没有患者有肝纤维化的临床证据。

▼ 遗传

Lu等人报道的PKD5在家庭中的遗传模式（2017） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Lu 等人在来自 4 个无关近亲家庭的 7 名 PKD5 患者中（2017） 鉴定了 DZIP1L 基因（617570.0001-617570.0004） 中的纯合错义或截短突变。前两个家族的突变是通过纯合性作图和全外显子组测序的结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。通过对 218 名疑似患有 ARPKD 的无关受试者的 DZIP1L 基因进行直接测序，或对 1,330 名具有相似表型的个体的目标基因组进行下一代测序，发现了后 2 个家族的突变。与对照组相比，来自一名截短突变患者的成纤维细胞在纤毛细胞百分比、纤毛形态或纤毛和基体的几种标记物的定位方面没有显示明显差异。然而，与对照组相比，纤毛显示 PKD1（601313） 和 PKD2（173910） 沿着纤毛膜的积累减少。这些发现表明，在缺乏正确的 DZIP1L 功能的情况下，PKD1 和 PKD2 的睫状膜分布受到损害，这可能反映了过渡区屏障功能的缺陷。

▼ 动物模型

在隐性 N-乙基-N-亚硝基脲诱变筛选中，Lu 等人（2017） 发现小鼠“扭曲”（wpy） 突变体，并发现 wpy 是编码卷曲螺旋结构域的 Dzip1l 基因区域中的无义突变（Q375X）。 Dzip1l wpy/wpy 突变体表现出广泛的畸形，包括所有 4 个肢体的高度渗透性多指、肉眼异常和颅面缺陷，包括唇裂/腭裂。一些小鼠突变体表现出胚胎死亡。在远交遗传背景下，Dzip1l wpy/wpy 小鼠以预期的孟德尔频率获得，尽管它们未能茁壮成长并在出生后第 21 天被处死。这些 Dzip1l wpy/wpy 小鼠表现出早发性进行性囊性肾病，并出现囊肿来自集合管和近端小管。还有肝脏异常和导管板畸形以及胆管过多的微妙迹象，但没有明显的纤维化。 Dzip1l wpy/wpy 成纤维细胞显示 Shh（600725） 信号传导缺陷以及 Pc1（PKD1; 601313） 和 Pc2（PKD2; 173910） 睫状膜分布异常的证据，可能反映了过渡区屏障功能的缺陷。斑马鱼 dzip1l 失活也引起与纤毛功能障碍一致的表型。